Un ajuste en las células inmunitarias revierte el envejecimiento en ratones
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El exceso de inflamación es un problema del envejecimiento y contribuye a problemas como la aterosclerosis, el cáncer y el deterioro cognitivo. Pero los mecanismos detrás de la inflamación relacionada con la edad no se conocen bien. En un estudio publicado hoy (20 de enero) en Nature, los investigadores muestran que las células inmunitarias más viejas tienen un defecto en el metabolismo que, cuando se corrige en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer, puede disminuir la inflamación y restaurar la función cognitiva.
Después de una década de progreso en la comprensión del metabolismo y el uso de nutrientes en las células inmunitarias y cómo eso afecta su función, este estudio es un hermoso ejemplo de que ahora sabemos lo suficiente como para intervenir, presionar botones e influir en los resultados, dice Eyal Amiel, quien estudia el metabolismo de las células inmunitarias en la Universidad de Vermont y no participó en el nuevo trabajo. Tener una firma metabólica específica asociada con una patología es una cosa. Poder manipularlo es otra cosa. Ser capaz de manipularlo y revertir la patología es una secuencia increíble de eventos.
Como postdoctorado a fines de la década de 1990, Katrin Andreasson, ahora neuróloga e investigadora en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, estaba intrigada por estudios epidemiológicos que muestran que las personas que toman medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, como ibuprofeno y naproxeno, ocasionalmente para dolores y molestias, tienen un menor riesgo de enfermedad de Alzheimer. Durante su posdoctorado en el laboratorio de Paul Worleys en la Facultad de Medicina de Johns Hopkins, ella y sus colegas demostraron que la sobreexpresión de ciclooxigenasa-2 (COX-2), un importante mediador de la inflamación en el cerebro condujo a síntomas similares a la enfermedad de Alzheimer en ratones: inflamación dependiente de la edad y pérdida cognitiva.
La activación de COX-2 es el primer paso en la producción de un lípido llamado prostaglandina E2 (PGE2), que puede unirse a uno de sus receptores, EP2, en las células inmunitarias y promover la inflamación. Para tapar la vía, el grupo de Andreassons ha demostrado que la eliminación del receptor EP2 en macrófagos de ratón y células de microglía específicas del cerebro normalmente responsables de detectar y destruir invasores inmunitarios y desechos celulares reduce la inflamación y aumenta la supervivencia neuronal en respuesta tanto a una toxina bacteriana como a una neurotoxina. .
En el estudio actual, los investigadores querían entender cómo la eliminación de la señalización de PGE2 en los macrófagos podría tener estos efectos. Comenzaron comparando macrófagos de donantes de sangre humanos menores de 35 años o mayores de 65. Las células de donantes mayores producían mucha más PGE2 y tenían una mayor abundancia del receptor EP2 que los macrófagos de donantes más jóvenes. Cuando los investigadores expusieron macrófagos humanos a PGE2, las células alteraron su metabolismo. En lugar de usar glucosa para producir energía, las células la convirtieron en glucógeno y la almacenaron, encerrándola donde las mitocondrias no podían acceder a ella para la producción de ATP.
El resultado de esto es que las células son básicamente energía- agotado Simplemente están fatigados y no funcionan bien, explica Andreasson. No fagocitan. No limpian escombros. Estos desechos incluyen proteínas mal plegadas asociadas con la neurodegeneración, escriben los autores en el artículo.
Cuando los científicos trataron macrófagos humanos de donantes con una edad promedio de alrededor de 48 años con uno de los dos inhibidores del receptor EP2, el almacenamiento de glucógeno disminuyó, la producción de energía aumentó y las células cambiaron para expresar marcadores antiinflamatorios. Al igual que en las células humanas, los ratones envejecidos también tienen niveles más altos de PGE2 en la sangre y el cerebro y niveles del receptor EP2 en los macrófagos, en comparación con los ratones más jóvenes. Cuando los investigadores derribaron el receptor en los macrófagos de todo el cuerpo en un modelo de ratón con la enfermedad de Alzheimer o trataron a los animales con cualquiera de los dos medicamentos para suprimir la función EP2, las células mejoraron el metabolismo. La inflamación asociada con la edad del ratón también revirtió y, con ella, el deterioro cognitivo asociado con la edad. El tratamiento de animales con un antagonista de EP2 que no podía entrar en el cerebro y, por lo tanto, solo se dirigía al receptor en los macrófagos periféricos también condujo a una mejora cognitiva en ratones más viejos.
Lo más interesante que pudieron demostrar es que el los macrófagos son causales en la conducción del deterioro cognitivo asociado con la edad y, en particular, que es suficiente para reprogramar los macrófagos fuera del cerebro, dice Jonas Neher, neuroinmunólogo del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas y la Universidad de Tbingen en Alemania, autor un comentario adjunto. Los próximos pasos son descubrir cuál es la señal que proviene de la periferia y cambia la microglía en el cerebro. Si puede identificar esta señal en particular, entonces tiene otra forma de reprogramar la microglía.
La promesa clínica hipotética de estos hallazgos es obviamente sobresaliente porque, como puede imaginar, no requeriría cirugía cerebral ni ningún tipo. de intervención a gran escala y de alto riesgo, dice Amiel. Más bien, puede manipular las células sistémicamente y ver estos resultados.
Investigar cómo funcionan esos efectos sistémicos es solo una de las preguntas que el grupo de Andreasson está investigando actualmente. También están interesados en cómo y por qué el metabolismo disminuye durante el envejecimiento, así como otros mecanismos que podrían prevenirlo. En términos de traducir el trabajo a la clínica, una de las únicas formas de atacar el receptor EP2 es ir mucho más allá con los inhibidores de la COX-2, como Vioxx, un medicamento que se retiró del mercado después de que algunas personas que lo tomaron experimentaron derrames cerebrales o ataques al corazón. Todavía no hay ningún medicamento que bloquee específicamente el receptor EP2, le dice Andreasson a The Scientist. Ha habido intentos por parte de las compañías farmacéuticas, pero entiendo que ha sido muy, muy difícil de hacer.
PS Minhas et al., Restoring metabolismo of myeloid cells revierte el deterioro cognitivo en el envejecimiento,  ;Naturaleza, doi:10.1038/s41586-020-03160-0, 2021.