Un antidepresivo ejerce cambios epigenéticos
WIKIMEDIA, RYAN
Un antidepresivo comúnmente recetado ejerce efectos epigenéticos que pueden proporcionar un biomarcador útil para saber si el fármaco funciona en los pacientes. Un equipo dirigido por investigadores del Instituto Max Planck de Psiquiatría en Alemania identificó una vía molecular que da como resultado una metilación alterada del ADN en presencia del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, paroxetina. En un estudio in vitro publicado esta semana (24 de noviembre) en Science Signaling, el equipo presentó un vínculo entre las señales de estrés molecular y la actividad epigenética, las cuales se han implicado previamente en los trastornos depresivos.
“Los autores identificaron un mecanismo interesante de los efectos de un antidepresivo y realmente definieron esta vía bioquímicamente de una manera impresionante” dijo Ted Abel, director del Programa de Capacitación en Neurociencia Cognitiva y del Comportamiento de la Universidad de Pensilvania, quien no participó en el nuevo estudio.
“La depresión se considera una enfermedad relacionada con el estrés y…
El presente estudio se basa en trabajos previos que sugieren que la actividad de una proteína chaperona llamada FKBP51, conocida por regular el receptor de glucocorticoides implicado en las respuestas al estrés, es necesaria para la eficacia del antidepresivo paroxetina. Los investigadores ahora han proporcionado evidencia de que este fármaco puede reducir la actividad de DNMT1, una metiltransferasa de ADN que agrega grupos metilo globalmente en todo el genoma.
Al estudiar células animales y humanas en cultivo, Rein y sus colegas encontraron que FKBP1 interactúa con DNMT1, inhibiendo la actividad de las enzimas y amortiguando la metilación del ADN en todo el genoma. La observación reúne dos sistemas adaptativos, actividad epigenética y vías de estrés, que no se había demostrado previamente que interactúen en modelos de trastornos depresivos.
Este trabajo sugiere que FKBP51 es un gen importante en el estrés y la depresión, dijo Yogesh Dwivedi, director de investigación traslacional en el Programa de Trastornos del Estado de Ánimo de la Universidad de Alabama en Birmingham, que no participó en el trabajo.
Al agregar paroxetina a fibroblastos de ratón y astrocitos primarios, los investigadores observaron una disminución de la actividad de DNMT1 que dependía de FKBP51 y un aumento expresión de un gen, BDNF, que desempeña un papel en la capacidad del cerebro para hacer frente al estrés. (Véase Stress Fractures, The Scientist, enero de 2015).
Este artículo aumenta nuestro conocimiento sobre las acciones integradas de las hormonas esteroides, los factores neurotróficos como el BDNF y los mecanismos epigenéticos con un ejemplo importante de un objetivo específico para la acción de un fármaco, escribió Carla Nasca, posdoctorado en neuroendocrinología en la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, en un correo electrónico a The Scientist.
Muestras de sangre de personas sanas los voluntarios y las personas con trastorno depresivo mayor (MDD) también mostraron que FKBP51 inhibía la actividad de metilación del ADN de DNMT1. Al tratar las células sanguíneas derivadas de 40 pacientes con MDD con paroxetina, los investigadores observaron que aquellos cuyas células respondieron al fármaco con una reducción en la actividad de DMNT1 y una mayor expresión de BDNF mostraron mejores respuestas clínicas al antidepresivo.
[Este estudio ] muestra que existe un potencial para predecir las respuestas de los pacientes a esta clase de antidepresivos, dijo Dwivedi, y agregó que se necesitan más estudios.
Para Rein, usar la actividad de DNMT1 o la expresión de BDNF como biomarcador para la eficacia del tratamiento es solo el primer paso. Creo que estamos en camino, pero no creo que una sola lectura sea confiable como prueba, dijo.
Los pacientes que toman antidepresivos a menudo solo experimentan alivio después de varias semanas de tratamiento, si es que alguna vez lo hacen. todos. Lo más prometedor de este estudio, dijo Abel, es el biomarcador potencial para seguir la respuesta bioquímica antes de esperar a ver si los pacientes mejoran clínicamente.
Los autores ahora están investigando si otras clases de antidepresivos tienen un efecto similar. efecto sobre la actividad de DNMT1. No está claro si lo que observamos aquí es un fenómeno global de todos los antidepresivos, dijo Rein. Si todos los antidepresivos actuaran de la misma manera, entonces el biomarcador potencial solo predeciría la capacidad de respuesta o no, pero no podría guiar al médico hacia un medicamento en particular, agregó.
A Abel le gustaría saber qué efectos, si los hay, estas alteraciones epigenéticas pueden tener sobre el comportamiento. Lo que sucede en las regiones del cerebro cruciales para la depresión y la acción de las drogas que alteran el estado de ánimo también queda por explorar. En un correo electrónico a The Scientist, Joanne Ryan, investigadora del Murdoch Childrens Research Institute que estudia la epigenética psiquiátrica, escribió: Los hallazgos aquí utilizan células sanguíneas periféricas humanas que es poco probable que reflejen los mecanismos epigenéticos que ocurren en diferentes regiones del cerebro.
NC Gassen et al., Epigenética acompañante: FKBP51 disminuye la actividad de DNMT1, y media los efectos epigenéticos del antidepresivo paroxetina, Science Signaling, doi:10.1126/scisignal.aac7695, 2015.
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