Un enfoque bondadoso hacia la curación
Crédito: Universidad de Tsukuba
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en humanos. En todo el mundo, a medida que la población envejece, aumenta la carga del tratamiento de la insuficiencia cardíaca; oportunidades para el trasplante de corazón no pueden seguir el ritmo. Dado que los cardiomiocitos adultos (células del músculo cardíaco) se diferencian terminalmente y no proliferan, la regeneración puede ser la respuesta. Las células de soporte, como los fibroblastos, pueden reprogramarse directamente in vitro, pero estos cardiomiocitos inducidos (iCM) son menos maduros que los in vivo. Ahora, investigadores de la Universidad de Tsukuba han identificado las funciones de la rigidez de la matriz y la mecanotransducción en la reprogramación cardíaca, lo que demuestra que las matrices con una suavidad comparable al miocardio nativo mejoran la eficiencia de esta transformación en aproximadamente un 15 %.
El miocardio de los mamíferos es esencialmente incapaz de regenerarse después de una lesión. En cambio, se forma una cicatriz fibrosa no contráctil para mantener la integridad estructural; la hipertrofia compensatoria a menudo es inadecuada para prevenir una posible insuficiencia cardíaca. Aunque el trasplante de células tiene potencial, la regeneración del miocardio dañado mediante la reprogramación directa de los fibroblastos cardíacos, presentes en abundancia, es una estrategia alternativa viable.
Los investigadores buscaron investigar las vías de señalización para la reprogramación cardíaca, así como las causas subyacentes. procesos mecanotransductivos mediante los cuales las células convierten las tensiones físicas en señales electroquímicas. Primero prepararon placas de poliestireno recubiertas de Matrigel e hidrogeles basados en Matrigel para replicar matrices extracelulares (ECM) con elasticidades que van desde la del tejido cerebral hasta la del hueso. Estos sustratos se sembraron en placas con fibroblastos de ratón transgénico que luego se transdujeron con cuatro factores de transcripción cardíacos, Gata4, Mef2c, Tbx5 y hand2 (GHMT), para generar iCM.
«Después de cuatro semanas, descubrimos que los sustratos blandos mostró significativamente más latidos espontáneos de iCM, al máximo en aquellos que coincidían con el miocardio nativo», dice el autor principal, el profesor Masaki Ieda. «Además, utilizando microscopía de video de alta velocidad innovadora y análisis de vector de movimiento, demostramos mayores velocidades de contracción/relajación de iCM en esos sustratos, ilustrando así su maduración funcional».
La inmunocitoquímica adicional, el análisis de transferencia Western y el análisis de clasificación de células activadas por fluorescencia ayudaron a dilucidar los mecanismos subyacentes y las vías de señalización. Los investigadores demostraron que la ECM suave promueve la reprogramación cardíaca al inhibir dos coactivadores transcripcionales relacionados, YAP y TAZ, lo que suprime las firmas de fibroblastos. También se elucidó la vía de mecanotransducción aguas arriba; la supresión de YAP/TAZ estuvo mediada por la inhibición de las integrinas (receptores transmembrana que facilitan y señalan la adhesión de la MEC), Rho/ROCK (una cinasa que modula la forma y el movimiento celular) y la actomiosina (un complejo proteico contráctil).
El profesor Ieda explica las implicaciones de sus resultados: «Después de un ataque al corazón, el miocardio en proceso de curación se endurece debido a la fibrosis. La comprensión de cómo la suavidad de la matriz y la mecanobiología afectan la reprogramación cardíaca podría informar la investigación clínica. La reprogramación directa de los fibroblastos cardíacos puede permitir el reemplazo de los no -cicatriz contráctil por músculo funcional en pacientes que se recuperan de un infarto de miocardio».
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El fármaco antiinflamatorio es la clave para impulsar la reprogramación cardíaca Más información: Shota Kurotsu et al. Soft Matrix promueve la reprogramación cardíaca a través de la inhibición de YAP/TAZ y la supresión de las firmas de fibroblastos, Stem Cell Reports (2020). DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.07.022 Información de la revista: Stem Cell Reports
Proporcionado por la Universidad de Tsukuba Cita: Un enfoque bondadoso para la curación ( 2020, 28 de agosto) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-08-soft-hearted-approach.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.