Un enfoque doble para controlar la artritis reumatoide
Resumen gráfico. Crédito: DOI: 10.1172/JCI150578
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria autoinmune. Aunque el mecanismo preciso de la enfermedad solo se comprende parcialmente, las personas con AR producen anticuerpos que se dirigen a sus propios tejidos, lo que contribuye a la inflamación dolorosa en las articulaciones que puede causar pérdida ósea.
En un nuevo estudio publicado en el Journal of Clinical Investigation, investigadores de la Facultad de Odontología de la Universidad de Pensilvania descubrieron que la molécula DEL-1, que ya se sabe que protege contra la periodontitis y otras enfermedades inflamatorias en modelos animales, también ofrece protección contra las articulaciones. inflamación dañina de la AR. Utilizando dos modelos distintos de AR, el equipo, dirigido por George Hajishengallis de Penn y Triantafyllos Chavakis de la Universidad Técnica de Dresden en Alemania, demostró que DEL-1 actuaba de dos maneras: en las articulaciones mismas, evitando que las células inmunitarias fomentaran la inflamación, y en los ganglios linfáticos, lo que interfiere con la producción de anticuerpos que dañan las articulaciones.
«Encontramos que DEL-1 tiene una acción dual», dice Hajishengallis, «que previene la inducción de autoanticuerpos, que es un método totalmente nuevo sino que también restringe el reclutamiento de células inflamatorias en las articulaciones. Creo que DEL-1 podría ser una terapia muy, muy valiosa para la artritis reumatoide, aunque necesitaremos apoyo para ensayos clínicos en humanos para probar esto».
Los laboratorios de Hajishengallis y Chavakis han estudiado exhaustivamente DEL-1 durante años en otras afecciones inflamatorias, incluida la periodontitis, una forma grave de enfermedad de las encías, y la esclerosis múltiple, una enfermedad del sistema nervioso central. Han demostrado que DEL-1 puede frenar el inicio de la inflamación y también resolver la inflamación en curso, según el contexto y la ubicación en la que se exprese. «Este es otro ejemplo de la versatilidad funcional de DEL-1 basada en su expresión compartimentada», dice Chavakis.
Sabiendo que la inflamación también es el contribuyente crítico a la patología en la AR, buscaron probar si y cómo funcionaba DEL-1 en este nuevo contexto de enfermedad.
«A pesar de las diferencias en su etiología, la artritis reumatoide es similar a la periodontitis en que ambos son trastornos de pérdida ósea», dice Hajishengallis.
Para empezar, los investigadores observaron ratones que habían sido criados para carecer de DEL-1 y descubrieron que, en comparación con los ratones genéticamente normales, eran mucho más susceptibles a la artritis inflamatoria, lo que apunta a un papel protector para DEL-1.
Para ver si aumentar los niveles de DEL-1 podía proteger a los animales de una enfermedad grave, el equipo examinó a continuación ratones criados para sobreexpresar DEL-1 solo en sus células endoteliales, que previamente habían descubierto que estaban involucradas en la prevención del reclutamiento. de células inmunes inflamatorias. Descubrieron que estos animales tenían una enfermedad menos grave en dos modelos diferentes de artritis inflamatoria y también tenían una menor abundancia de macrófagos y neutrófilos reclutados en sus articulaciones.
«Eso significaba que DEL-1 confiere protección contra la artritis en al menos en parte al restringir el reclutamiento de células inflamatorias», dice Hajishengallis. «Eso se esperaba en base a nuestro trabajo anterior; no era algo nuevo».
Sin embargo, lo que sí fue una sorpresa fueron las diferencias que vieron entre los dos mecanismos de inducción de enfermedades cuando estudiaron ratones. criado para sobreexpresar DEL-1 en células estromales mesenquimales, incluidos fibroblastos, células en el tejido conectivo que están involucradas en los procesos de la enfermedad de la AR. En un modelo de enfermedad, los investigadores administraron directamente anticuerpos contra el colágeno en los ratones, lo que provocó artritis inflamatoria. Pero en el otro modelo, se administra colágeno y los ratones producen los anticuerpos que se dirigen al colágeno por sí mismos.
En sus experimentos con DEL-1 sobreexpresado en fibroblastos, vieron que los ratones inmunizados con colágeno estaban protegidos contra inflamación de la articulación. Pero los ratones que recibieron anticuerpos directamente no estaban protegidos. El resultado fue tan inesperado que Hajishengallis le pidió al postdoctorado Hui Wang, el primer autor del estudio, que repitiera el experimento. Pero obtuvo el mismo resultado: no hay diferencia entre los ratones que sobreexpresan DEL-1 y sus compañeros de camada genéticamente normales.
«Eso nos hizo pensar que DEL-1 podría estar haciendo algo relacionado con la producción de anticuerpos , no solo la restricción de las células inmunitarias», dice Hajishengallis.
Para probar si esta nueva hipótesis era correcta, volvieron a las muestras de sangre que habían tomado de los experimentos anteriores y descubrieron que, cuando se inmunizaban con colágeno , los ratones genéticamente normales produjeron una mayor cantidad de anticuerpos en la sangre que los ratones con DEL-1 sobreexpresado en las células del estroma mesenquimatoso.
Pero, ¿cómo influyó DEL-1 en la producción de anticuerpos? Para averiguarlo, buscaron en los ganglios linfáticos, donde las células dendríticas presentan fragmentos de proteína que han llevado a las células T, que a su vez se especializan para ayudar a las células B a producir anticuerpos. A través de una serie de experimentos en células en cultivo, los investigadores encontraron que DEL-1 no actuó directamente sobre las células T o las células B; más bien, bloquea la interacción entre las células T y las dendríticas.
Las células dendríticas activan un receptor en las células T llamado integrina LFA1, que contribuye a la evolución de una célula T llamada «nave» en una célula T especializada célula T auxiliar llamada «folicular», que desempeña un papel en la formación de anticuerpos.
Volviendo a su modelo animal, el equipo de investigación quería evidencia de que DEL-1 estaba actuando en los ganglios linfáticos para bloquear esta interacción. . «Y, de hecho, encontramos DEL-1 en la región correcta, producido por células estromales perivasculares», dice Hajishengallis.
Juntos con otros trabajos previos sobre DEL-1 y afecciones inflamatorias, los nuevos hallazgos respaldan a la idea de que el DEL-1 en sí mismo podría ser un tratamiento en la AR y quizás en otros contextos, o que los niveles bajos de DEL-1 podrían servir como diagnóstico para la AR, una enfermedad que con frecuencia es un desafío para diagnosticar.
«Cuantas más herramientas genéticas tengamos para investigar el papel de DEL-1, más aprenderemos sobre cómo actúa en estas afecciones inflamatorias», dice Hajishengallis. «Esperamos capitalizar estos descubrimientos en el futuro».
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Nuevos conocimientos sobre un objetivo potencial para la enfermedad autoinmune Más información: Hui Wang et al, Stromal cellderived DEL-1 inhibe la activación de las células Tfh y la artritis inflamatoria, Journal of Clinical Investigation (2021). DOI: 10.1172/JCI150578 Información de la revista: Journal of Clinical Investigation
Proporcionado por la Universidad de Pensilvania Cita: Un enfoque doble para controlar la artritis reumatoide (2021 , 1 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-two-pronged-approach-rheumatoid-arthritis.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.