Un estudio encuentra que las neuronas envejecidas acumulan daño en el ADN
En esta figura, las neuronas de la fila inferior, a las que les falta el gen HDAC1, muestran niveles más altos de daño en el ADN (verde) que las neuronas normales. Crédito: MIT
Los neurocientíficos del MIT han descubierto que una enzima llamada HDAC1 es fundamental para reparar el daño del ADN relacionado con la edad en los genes implicados en la memoria y otras funciones cognitivas. Esta enzima a menudo está disminuida tanto en pacientes con Alzheimer como en adultos que envejecen normalmente.
En un estudio con ratones, los investigadores demostraron que cuando se pierde HDAC1, se acumula un tipo específico de daño en el ADN a medida que los ratones envejecen. También demostraron que podían revertir este daño y mejorar la función cognitiva con un fármaco que activa HDAC1.
El estudio sugiere que la restauración de HDAC1 podría tener beneficios positivos tanto para los pacientes de Alzheimer como para las personas que sufren de trastornos cognitivos relacionados con la edad. disminución, dicen los investigadores.
«Parece que HDAC1 es realmente una molécula antienvejecimiento», dice Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y autor principal del estudio. . «Creo que este es un hallazgo de biología básica muy aplicable, porque casi todas las enfermedades neurodegenerativas humanas solo ocurren durante el envejecimiento. Especularía que la activación de HDAC1 es beneficiosa en muchas condiciones».
Investigador científico del Instituto Picower Ping-Chieh Pao es el autor principal del estudio, que aparece hoy en Nature Communications.
Reparación y envejecimiento del ADN
Hay varios miembros de la familia de enzimas HDAC, y sus La función principal es modificar histonas y proteínas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Estas modificaciones controlan la expresión génica al bloquear genes en ciertos tramos de ADN para que no se copien en ARN.
En 2013, el laboratorio de Tsai publicó dos artículos que relacionaban HDAC1 con la reparación de ADN en neuronas. En el artículo actual, los investigadores exploraron lo que sucede cuando no se produce la reparación mediada por HDAC1. Para hacer eso, diseñaron ratones en los que podían eliminar HDAC1 específicamente en las neuronas y otro tipo de células cerebrales llamadas astrocitos.
Durante los primeros meses de vida de los ratones, no hubo diferencias perceptibles en su Niveles o comportamiento de daño en el ADN, en comparación con ratones normales. Sin embargo, a medida que los ratones envejecían, las diferencias se hicieron más evidentes. El daño del ADN comenzó a acumularse en los ratones deficientes en HDAC1, y también perdieron parte de su capacidad para modular los cambios de plasticidad sináptica en la fuerza de las conexiones entre las neuronas. Los ratones más viejos que carecían de HCAC1 también mostraron deficiencias en las pruebas de memoria y navegación espacial.
Los investigadores descubrieron que la pérdida de HDAC1 condujo a un tipo específico de daño en el ADN llamado lesiones de 8-oxo-guanina, que son una firma de daño oxidativo del ADN. Los estudios de pacientes con Alzheimer también han mostrado altos niveles de este tipo de daño en el ADN, que a menudo es causado por la acumulación de subproductos metabólicos nocivos. La capacidad del cerebro para eliminar estos subproductos a menudo disminuye con la edad.
Una enzima llamada OGG1 es responsable de reparar este tipo de daño oxidativo del ADN, y los investigadores descubrieron que se necesita HDAC1 para activar OGG1. Cuando falta HDAC1, OGG1 no se enciende y el daño del ADN no se repara. Muchos de los genes que los investigadores encontraron más susceptibles a este tipo de daño codifican canales iónicos, que son críticos para la función de las sinapsis.
Apuntando a la neurodegeneración
Hace varios años, Tsai y Stephen Haggarty de la Escuela de Medicina de Harvard, quien también es autor del nuevo estudio, analizaron bibliotecas de moléculas pequeñas en busca de posibles compuestos farmacológicos que activen o inhiban a los miembros de la familia HDAC. En el nuevo artículo, Tsai y Pao usaron uno de estos medicamentos, llamado exifone, para ver si podían revertir el daño en el ADN relacionado con la edad que observaron en ratones que carecían de HDAC1.
Los investigadores usaron exifone para tratar dos diferentes modelos de ratones con alzhéimer, así como ratones mayores sanos. En todos los casos, encontraron que el fármaco redujo los niveles de daño oxidativo del ADN en el cerebro y mejoró las funciones cognitivas de los ratones, incluida la memoria.
Exifone se aprobó en la década de 1980 en Europa para tratar la demencia, pero luego retirado del mercado porque causaba daño hepático en algunos pacientes. Tsai dice que es optimista de que podría valer la pena buscar otros fármacos activadores de HDAC1 más seguros como tratamientos potenciales tanto para el deterioro cognitivo relacionado con la edad como para la enfermedad de Alzheimer.
«Este estudio realmente posiciona a HDAC1 como un posible nuevo objetivo farmacológico para los fenotipos relacionados con la edad, así como la patología y los fenotipos asociados con la neurodegeneración», dice.
El laboratorio de Tsai ahora está explorando si el daño en el ADN y HDAC1 también desempeñan un papel en la formación de proteínas plegadas en forma de enredos de Tau en el cerebro que son una firma de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas.
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El daño en el ADN puede causar esclerosis lateral amiotrófica Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: Estudio encuentra que las neuronas envejecidas acumulan daño en el ADN (18 de mayo de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-05-aging-neurons-accumulate-dna.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.