Un fármaco ya en uso en humanos corrige la obesidad en ratones
Visualización de adipocitos de un ratón obeso (izquierda) y de un ratón delgado tratado con digoxina (derecha), mostrando una mejor respuesta al exceso de nutrientes y quema de grasa. Crédito: CNIO
Desde hace tiempo se sabe que la obesidad es una enfermedad inflamatoria, es decir, una reacción defensiva crónica del organismo ante el estrés provocado por el exceso de nutrientes. A partir de este conocimiento, un grupo de investigadores liderado por Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), decidió intentar combatir la obesidad previniendo la inflamación y lo consiguió. Su artículo, publicado esta semana en Nature Metabolism, muestra que la digoxina, un fármaco que ya se usa contra las enfermedades cardíacas, reduce la inflamación y conduce a una pérdida de peso del 40 % en ratones obesos, sin efectos secundarios.
La digoxina revierte la obesidad por completo: los ratones tratados alcanzan el mismo peso que los animales sanos no obesos. Los ratones también se curaron de trastornos metabólicos asociados a la obesidad.
Una molécula proinflamatoria como causa de la obesidad
La digoxina reduce la producción de una molécula llamada interleucina 17A, o IL- 17A, que generalmente desencadena la inflamación. El estudio identifica a la IL-17A como un factor causal de la obesidad: “Cuando inhibes la producción de IL-17A o la vía de señalización que activa esta molécula, no tienes obesidad”, dice Djouder.
Los investigadores encontraron que la IL-17A actúa directamente sobre el tejido adiposo causando obesidad y alteraciones metabólicas severas asociadas con el aumento de peso corporal, el llamado síndrome metabólico, que incluye diabetes tipo 2, hipertensión y enfermedades cardiovasculares.
«Dado que no hay tratamientos efectivos disponibles para la obesidad y el síndrome metabólico, la digoxina puede representar una opción terapéutica efectiva», escriben en el artículo publicado en Nature Metabolism.
La digoxina activa el metabolismo basal
La los animales, obesos debido a una dieta hipercalórica, continuaron comiendo como antes cuando tomaban digoxina. Sin embargo, mostraron una activación de su metabolismo basal, lo que se traduce en la quema del exceso de grasa y la pérdida de peso.
El grupo de Djouder en el CNIO ya observó pérdida de peso en pocas semanas, sin efectos adversos. Los beneficios se mantuvieron durante al menos ocho meses, lo que sugiere que no se desarrollan mecanismos de resistencia.
Por lo tanto, estos hallazgos son clínicamente relevantes: «Es tentador proponer que los pacientes obesos podrían tomar digoxina durante un período corto hasta que alcancen el peso». la pérdida se estabiliza, y luego seguir una dieta saludable», dice Ana Teijeiro, primera autora del artículo. «El fármaco también podría estar indicado para patologías relacionadas con la obesidad, como la hipercolesterolemia, la esteatosis hepática y la diabetes tipo 2», añade Teijeiro.
Pero los investigadores también destacan que los resultados se obtuvieron en ratones y que los datos epidemiológicos Se requieren estudios y ensayos clínicos para corroborarlos en humanos.
El primer vínculo causal entre la obesidad y la inflamación
Además de esta posible relevancia clínica, el hallazgo tiene un valor básico porque » identifica un vínculo causal entre la inflamación y el aumento de peso», dicen los autores. Abre nuevas vías para la investigación crucial para dilucidar los mecanismos moleculares que hacen que la obesidad sea una enfermedad inflamatoria.
«Gracias a este estudio, sabemos que la pérdida de peso y los cambios metabólicos sistémicos están controlados por un mecanismo molecular único, IL -17A, que actúa directamente sobre los adipocitos y cambia su perfil genético y su capacidad de respuesta al exceso de nutrientes», dice Djouder.
«Todavía no sabemos cómo los nutrientes desencadenan la reacción inflamatoria o qué células producen interleucina 17A, y eso es lo que vamos a estudiar a continuación», revela Djouder. «Comprender la conexión entre el exceso de nutrientes, la inflamación y la obesidad es esencial para encontrar enfoques novedosos para tratar el aumento de peso», agrega.
Prevalencia creciente de obesidad
La obesidad «es un importante problema global problema de salud con una incidencia cada vez más alarmante», escriben los investigadores en Nature Metabolism. El sobrepeso afecta a 1.900 millones de adultos, de los cuales 600 millones son obesos, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), y según algunas predicciones, la mitad de la población mundial será obesa en la próxima década.
Definido por los autores del artículo como «acumulación excesiva de grasa generalmente causada por sobrealimentación crónica y/o actividad física inadecuada», la obesidad no tiene hoy un tratamiento efectivo.
«Las opciones actuales son limitadas y no han mejorado en los últimos 20 años, principalmente por un conocimiento insuficiente sobre la fisiopatología de la obesidad y los mecanismos que gobiernan la acumulación de grasa”, afirman en su publicación en Nature Metabolism.
Terapias basadas en cambios de estilo de vida -cambios en la dieta y actividad física- logran una reducción de peso de aproximadamente un 10 %, y los medicamentos que se enfocan en el apetito o la absorción de grasas generalmente resultan en una pérdida de peso corporal de entre un 2 % y un 7 %.
Este estudio proporciona una posible estrategia terapéutica basada en una nueva enfoque: f combatir la obesidad actuando sobre su componente inflamatorio.
Efecto inmediato
El grupo de Djouder del CNIO inició esta línea de investigación hace cinco años, cuando, en otro estudio sobre inflamación y cáncer de hígado, observó que los ratones estaban perdiendo peso. Evidencia de otros estudios ya sugería que los nutrientes pueden inducir inflamación a través de un proceso mediado por IL-17A, el componente clave de la inflamación.
Los investigadores del CNIO postularon que bloquear la producción de IL-17A por parte de las células inmunitarias con digoxina reduciría la acción de IL-17A y por lo tanto reduciría el peso de los ratones. «Eso fue de hecho lo que vimos de inmediato», dice Djouder.
Un fármaco ya disponible
La digoxina se ha utilizado durante mucho tiempo para tratar la insuficiencia cardíaca y se sabía que actuaba sobre la IL- 17A. Sin embargo, nunca se había observado su efecto sobre el peso corporal. Djouder lo atribuye a que la enfermedad cardiovascular de los pacientes que utilizan digoxina provoca una retención de líquidos elevada, lo que enmascara el efecto adelgazante de la digoxina.
Además, la dosis a la que se utiliza actualmente la digoxina en humanos es de tres veces inferior al utilizado en ratones para combatir la obesidad, sin efectos tóxicos. El hecho de que no se hayan observado efectos secundarios en animales sugiere que, en humanos, la dosis a la que se pudo observar la pérdida de peso puede no ser dañina.
«La digoxina, un fármaco ya disponible, cualquier derivado del mismo, u otros inhibidores de la producción de IL-17A podrían ser tratamientos antiobesidad y enfermedades metabólicas muy eficaces”, apunta Djouder, y concluye que “deberían evaluarse en ensayos clínicos para tratar estas enfermedades”.
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El gen inflamatorio proporciona una pista sobre el riesgo de obesidad Más información: La inhibición del eje IL-17A en los adipocitos suprime la obesidad inducida por la dieta y los trastornos metabólicos en ratones, Nature Metabolism (2021) ). DOI: 10.1038/s42255-021-00371-1 Información de la revista: Nature Metabolism
Proporcionado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España Cita: Un fármaco que ya se utiliza en los humanos corrigen la obesidad en los ratones (2021, 15 de abril) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-drug-humans-obesity-mice.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.