Un metabolito bacteriano puede regular la cognición en ratones
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Un creciente cuerpo de literatura científica muestra que el microbioma intestinal puede influir en el cerebro de innumerables formas. Ahora, una investigación realizada en ratones revela que un metabolito liberado por las bacterias intestinales se une directamente a un gen en la microglía distante y contribuye al deterioro cognitivo. El estudio, publicado el 1 de junio en Cell Host & Microbe descubre que bloquear el metabolito isoamilamina con un oligonucleótido revierte la pérdida de memoria en los ratones.
Los autores brindan una elegante demostración de los mecanismos por los cuales [el] eje microbioma-bacteriófago-metabolito se desregula durante el envejecimiento, escribe Slavica Krantic, investigadora de neuroinflamación en el Centro de Investigación St. Antoines de la Universidad de la Sorbona en París, que no participó en el estudio, en un correo electrónico a The Scientist. Tal vez lo más emocionante es que este artículo trae una prueba de concepto para la terapia de disfunciones cognitivas basada en oligonucleótidos.
El metabolito isoamilamina (IAA) es liberado en el intestino por bacterias de la familia Ruminococcaceae . El estudio encuentra que estas bacterias, y por lo tanto IAA, se vuelven más frecuentes en los intestinos de humanos sanos y ratones a medida que envejecen. Los investigadores demostraron que agregar IAA a las células de microglía aisladas de ratones jóvenes y sanos promovía la producción de los llamados cuerpos apoptóticos, lo que sugiere que la IAA desencadena la muerte celular.
Los investigadores inicialmente sintieron curiosidad por la IAA porque puede atravesar la barrera hematoencefálica y su inducción en el intestino de ratones mayores se correlaciona con la expresión de un gen en el que estaban interesados llamado S100A8, uno de varios genes que permiten que la microglía detecte y responder a los cambios en los cerebros de los ratones que envejecen. El coautor del estudio, Huang-Ge Zhang, inmunólogo de la Universidad de Louisville, explica que el grupo se topó con un obstáculo: etiquetar una molécula pequeña como IAA de la misma manera que lo harían con proteínas relativamente grandes probablemente interrumpiría su capacidad para interactuar con el ADN. Para ver si IAA interactúa directamente con S100A8 y cómo, los investigadores tuvieron que desarrollar una nueva técnica para detectar la interacción entre los metabolitos pequeños y el ADN, dice Zhang.
Los investigadores decidieron para explotar un efecto simple: una sola hebra de ADN viajará de manera diferente durante la electroforesis, un proceso que separa las moléculas en función del tamaño y la carga eléctrica, cuando se une a un metabolito. Al buscar tales cambios de movilidad electroforética, los investigadores pueden identificar qué tipo de producto metabólico se une a su ADN, dice la técnica de Zhanga que los investigadores denominaron cambio de gel de cadena única (SSGS).
Después de incubar los genes promotores la región y el metabolito juntos, los investigadores encontraron que IAA se une a la región promotora de S100A8. Mirando más de cerca, Zhang y sus colegas encontraron que la estructura de horquilla de S100A8s se desenrolla cuando se une a IAA, lo que permite que el factor de transcripción p53 llegue al promotor e induzca la expresión del gen. h3>
Para comprender qué significa funcionalmente esta interacción entre IAA y S100A8, los investigadores alimentaron a ratones jóvenes con IAA. Luego, sometieron a los ratones a tres ensayos conductuales y cognitivos. Los ratones jóvenes que habían sido alimentados con IAA se desempeñaron peor en las tareas, que incluían navegar por laberintos y reconocer objetos, que los controles jóvenes no tratados. Los autores del estudio sugieren que la activación de las células microgliales puede afectar la función posterior de las neuronas de manera directa o indirecta, ya que la IAA promovió la pérdida neuronal y la muerte neuronal en los cerebros de los ratones jóvenes. El neuropatólogo Thomas Blank de la Clínica Universitaria de Freiburg en Alemania, que no participó en el estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist que la evidencia sugiere fuertemente que la IAA es un factor en el deterioro cognitivo.  ;
La identificación de cambios relacionados con la edad en el microbioma intestinal en humanos, que causaron aumentos en un metabolito bacteriano, la isoamilamina, que podría unirse directamente al ADN genómico en el cerebro de los ratones es realmente emocionante, Melanie Gareau , un investigador que trabaja en el eje microbiota-intestino-cerebro en la Universidad de California, Davis, que no participó en el estudio, escribe en un correo electrónico a The Scientist.
Finalmente, los investigadores probaron si el bloqueo de la interacción entre IAA y S100A8 podría revertir los cambios cognitivos. Identificaron un oligonucleótido, S100p1-G, que compite con IAA para unirse a la región promotora de S100A8 e impide que el gen se active. Cuando los investigadores alimentaron con el oligonucleótido a ratones envejecidos, descubrieron que mejoraba su rendimiento en tareas cognitivas, lo que, según los autores, es evidencia de una mejor memoria y aprendizaje espacial. La capacidad de demostrar defectos cognitivos luego de la suplementación del metabolito bacteriano aislado y la restauración del comportamiento en ratones al bloquearlo también es muy novedosa, escribe Gareau. Sin embargo, Blank advierte que aunque los niveles de S100A8 aumentan con la edad y pueden activar la autofagia y la apoptosis, se necesita más investigación para confirmar esta hipótesis y probar este método de acción en la situación actual.
La nueva tecnología SSGS es uno de los mayores desarrollos del artículo, dice Krantic, quien agrega que es claramente un gran paso hacia una nueva era en la investigación de interacciones entre moléculas pequeñas y ácidos nucleicos. En el futuro, los investigadores esperan que esta tecnología se pueda aplicar a estudios no relacionados con el envejecimiento, como cualquier sujeto con metabolitos involucrados en la regulación de la expresión génica, dice Zhang.
El estudio también sugiere que las terapias basadas en oligonucleótidos podría aplicarse a los trastornos cognitivos y las enfermedades neurodegenerativas, escribe Krantic. Zhang sugiere que se puede usar un enfoque similar para identificar los oligos que pueden bloquear la inflamación en diferentes tipos de células, ya que la inflamación desempeña un papel fundamental en diferentes tipos de enfermedades.
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