Desarrollo funcional no ajustado entre 282 bebés con convulsiones neonatales sintomáticas agudas Puntuaciones de la evaluación inicial del desarrollo de habilidades adaptativas y funcionales (WIDEA-FS) de Warner no ajustadas a los 12 meses, 18 meses y 24 meses de edad corregida entre 282 bebés con convulsiones neonatales sintomáticas agudas cuyos medicamentos anticonvulsivos (ASM) se suspendieron (naranja) frente a los que se mantuvieron (azul) en el momento del alta de la admisión con convulsiones neonatales. La puntuación media (SD) de WIDEA-FS en niños con desarrollo típico es 109 (17) a los 12 meses, 152 (16) a los 18 meses y 172 (10) a los 24 meses. Crédito: DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.1437
Las convulsiones neonatales pueden tener consecuencias graves, incluidas discapacidades cognitivas y motoras significativas, epilepsia de por vida y la muerte. A menudo son muy resistentes al tratamiento, en parte porque las convulsiones en los recién nacidos son fundamentalmente diferentes de las convulsiones en niños mayores y adultos. Sin embargo, se les trata de la misma manera que a los pacientes mayores, con pocos cambios a lo largo de las décadas.
Claramente se necesita un mejor tratamiento. En un estudio prospectivo reciente, la neuróloga Janet Soul, MD, directora del Programa de Neurología Fetal-Neonatal en el Boston Children’s Hospital, y sus colegas en otros seis centros perfilaron recién nacidos con sospecha clínica o convulsiones electrográficas. De 426 bebés admitidos consecutivamente, el 64 por ciento tuvo convulsiones que no respondieron a la medicación anticonvulsiva inicial, el 16 por ciento tenía estado epiléptico y el 17 por ciento murió en la UCI neonatal. Lo que es más importante, una mayor gravedad de las convulsiones se asoció con peores resultados, incluida la muerte.
Durante la última década, la investigación dirigida por Soul ha respaldado el uso de un tratamiento para las convulsiones completamente nuevo, uno que se adapta a los cerebros excepcionalmente excitables de los recién nacidos.
Reutilización de un fármaco antiguo
En general, el trabajo de Soul se centra en mejorar el tratamiento y el resultado de las convulsiones neonatales. Hace aproximadamente 10 años, se interesó en la bumetanida, un fármaco que existe desde hace al menos 40 años y que se ha utilizado de manera segura en bebés como diurético.
“Hubo algunos trabajos científicos básicos interesantes que mostraban que una de las razones por las que los recién nacidos tienen convulsiones es porque su gradiente de cloruro va en la dirección opuesta a la de los niños mayores y los adultos”, dice ella. “El gran hallazgo fue que un transportador de cloruro llamado NKCC1 es muy abundante en el cerebro de los recién nacidos. Por lo tanto, sus neuronas tienen una concentración de cloruro mucho más alta que la de los niños mayores y los adultos”.
Los fármacos anticonvulsivos más utilizados, las benzodiazepinas y , en bebés, canales de cloruro de fenobarbital abierto. En adultos y niños mayores, esto hace que el cloruro fluya hacia la célula, con un efecto inhibitorio que amortigua las convulsiones. Pero dado que los recién nacidos tienen concentraciones de cloruro intracelular mucho más altas, el fenobarbital hace que el cloruro fluya fuera de la célula, lo que hace que las neuronas sean más excitatorias y mucho más propensas a activarse.
“Eso es exactamente lo contrario de lo que quieres”, dice Alma.
El efecto diurético de la bumetanida proviene del bloqueo de NKCC1 en los riñones. En modelos animales, bloqueó NKCC1 en el cerebro y detuvo las convulsiones. Dado su largo historial de seguridad, Soul y sus colegas lanzaron un ensayo piloto aleatorizado para evaluar la bumetanida en busca de convulsiones en recién nacidos en 2009.
Reducción de la carga de convulsiones en los recién nacidos
El ensayo financiado por los NIH inscribió 43 recién nacidos en Boston Children’s, Massachusetts General Hospital, Brigham and Women’s Hospital y Tufts Children’s Hospital. Todos tenían convulsiones refractarias de diversas causas subyacentes.
“Nuestro ensayo fue el primero en probar un fármaco novedoso con un mecanismo de acción específico para la edad, un fármaco especialmente adecuado para el cerebro del recién nacido”, dice Soul. “También fue el primer ensayo en emplear un grupo de control de terapia estándar, que fue clave para medir la eficacia y la seguridad del fármaco”.
El ensayo asignó al azar a un grupo, con 27 recién nacidos, para recibir bumetanida IV (0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg o 0,3 mg/kg), agregado a la terapia estándar con fenobarbital en un diseño de aumento de dosis. El grupo de control, con 16 recién nacidos, recibió fenobarbital más dosis de placebo (solución salina), por lo que los investigadores que evaluaron a los recién nacidos desconocían qué tratamiento recibieron.
Ambos grupos se sometieron a un monitoreo EEG continuo durante las primeras cuatro horas después administración de Drogas. Para agregar un nivel adicional de rigor, los investigadores tuvieron en cuenta las diferencias en el metabolismo midiendo la cantidad real del fármaco en los cuerpos de los bebés.
Diseñando ensayos clínicos para convulsiones neonatales
Los resultados , publicado recientemente en Annals of Neurology, mostró una reducción significativamente mayor en la carga de convulsiones (minutos por hora de actividad convulsiva) desde el inicio en los recién nacidos tratados con bumetanida en comparación con los controles. Cuanto mayor sea la dosis de bumetanida y la cantidad de fármaco en los bebés, mayor será el efecto.
Ahora, Boston Children’s se está preparando para liderar un ensayo de bumetanida de fase IIb más grande y definitivo a través de la Red de Excelencia en Ensayos Clínicos de Neurociencia (NeuroNEXT). El ensayo probaría 0,3 mg/kg de bumetanida y posiblemente dosis más altas en un grupo más grande de recién nacidos.
En otro artículo reciente, Soul y sus coautores ofrecen recomendaciones sobre el diseño de ensayos clínicos para superar los desafíos logísticos. de las pruebas de drogas en recién nacidos con convulsiones, una de las razones por las que los tratamientos han tardado en avanzar.
Dejar de tomar antes los medicamentos anticonvulsivos
Resolviendo otra cuestión de larga data, Soul y sus colegas también han demostrado que es seguro suspender la medicación anticonvulsiva cuando las convulsiones se han resuelto y los bebés salen de la UCIN. “Esta pregunta se ha debatido durante muchos años”, dice Soul.
Con colaboradores en el Registro de Convulsiones Neonatales, realizó un estudio de efectividad comparativa, publicado en JAMA Neurology en mayo. El estudio inscribió a 303 recién nacidos con convulsiones en nueve centros y comparó a niños cuyos medicamentos anticonvulsivos se suspendieron antes del alta de la UCIN versus varios meses después. A los dos años de edad, no hubo diferencia entre los dos grupos en la recurrencia de las convulsiones o en los resultados del desarrollo.
“Hubo una tasa de recurrencia de convulsiones relativamente baja en los primeros dos años después del alta y incluso menos bebés tuvieron convulsiones dentro de los primeros tres meses después del alta”, dice Soul. “Este es un hallazgo importante, ya que muchos médicos esperan hasta los tres meses de edad para suspender los medicamentos anticonvulsivos”.
Pero Soul está especialmente entusiasmado con los hallazgos de la bumetanida. “Esto tiene el potencial de tener un impacto real en los resultados”, dice ella. “Todo el mundo está de acuerdo en que necesitamos tratamientos más efectivos para las convulsiones en los recién nacidos. Ahora es cuestión de desarrollar y probar rigurosamente fármacos que se adapten a las características únicas de estas convulsiones”.
Explore más
Los bebés con convulsiones pueden estar sobremedicados Más información: Janet S. Soul et al, A Pilot Randomized, Controlled, DoubleBlind Trial of Bumetanide to Treat Neonatal Seizures, Annals of Neurology (2020). DOI: 10.1002/ana.25959
Recomendaciones para el diseño de ensayos terapéuticos para convulsiones neonatales, Pediatric Research (2018). DOI: 10.1038/s41390-018-0242-2
Hannah C. Glass et al, Seguridad de la interrupción temprana de la medicación anticonvulsiva después de convulsiones neonatales sintomáticas agudas, JAMA Neurology (2021). DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.1437 Información de la revista: Annals of Neurology , Archives of Neurology , Pediatric Research