Un simple cambio genético añade huesos similares a extremidades a las aletas del pez cebra

ARRIBA: Una imagen de los huesos de la aleta pectoral del pez cebra disecados demuestra que los peces con una mutación de ganancia de función en waslb tienen dos huesos largos más (derecha, puntas de flecha) que los peces de tipo salvaje (izquierda).MB HAWKINS ET AL., CELL, 2021

Mientras que el Las diferencias en forma y función entre las aletas de los peces y los antebrazos articulados de los que tenemos cuatro extremidades son bastante obvias, hay un vínculo común: ambos descienden del mismo apéndice que lleva nuestro antepasado común, un pez óseo. En un estudio publicado hoy en Cell, los investigadores identifican un mutante de ganancia de función en el pez cebra (Danio rerio) que crece un conjunto adicional de huesos en los extremos de dos huesos largos en la aleta. El programa genético que produce los huesos adicionales es similar a las instrucciones para los huesos del antebrazo en los tetrápodos.

Existe este potencial latente para construir estructuras morfológicas en linajes donde crees que estas estructuras se han ido hace mucho tiempo, dice Ingo Braasch, biólogo del desarrollo evolutivo de la Universidad Estatal de Michigan que no participó en el trabajo. Debido a que las aletas de los peces han tenido un aspecto similar durante millones de años, los científicos no sabían que los genomas que las construyen aún podían producir huesos similares a extremidades como lo hicieron sus antepasados. Con manipulaciones genéticas relativamente simples, puede volver a evocar programas genéticos ancestrales para construir estructuras que se ven en linajes evolutivos muy distantes dentro de los vertebrados.

Las aproximadamente 30 000 especies de peces que forman parte del linaje de los teleósteos crecen todas aletas pectorales de manera similar: más cerca del cuerpo, tienen cuatro huesos largos uno al lado del otro, dos de los cuales permanecen conectados al hombro en la edad adulta. Estos huesos largos están en contacto con pequeños huesos radiales, que soportan los rayos óseos que se extienden a través de la aleta.

A medida que estudiamos más y más, comprendimos que los peces no son tan diferentes como pensábamos humanos o animales terrestres.

Gage Crump, Universidad del Sur de California

En 2017, un equipo del laboratorio Matthew Harriss en la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston publicó una prueba genética, cuyo objetivo fue encontrar mutaciones dominantes que afectaran al pez cebra adulto. Expusieron machos de pez cebra a un mutágeno, luego cruzaron esos machos con hembras de tipo salvaje y luego cruzaron nuevamente la descendencia mutante con peces de tipo salvaje. Esta estrategia les permitió identificar 72 mutantes dominantes que tenían defectos en el esqueleto, anomalías en la pigmentación, o ambos, y vivieron hasta la edad adulta. Uno de estos tenía cambios anatómicos sorprendentes que llamaron la atención de Katrin Henke, quien dirigió la pantalla y ahora dirige un laboratorio en la Universidad de Emory, junto con Harris y el estudiante de posgrado Brent Hawkins.

Una vez echamos un vistazo más de cerca al esqueleto. . . notamos que la aleta pectoral tenía estos huesos adicionales que nunca deberían estar allí, y esto realmente nos dejó boquiabiertos, dice Hawkins.

Los investigadores examinaron los esqueletos de peces mutantes heterocigotos en el transcurso de desarrollo y descubrió que los huesos adicionales aparecían alrededor de tres a cinco semanas después de la fertilización, con un alargamiento inicial y la posterior formación de articulaciones que separaban dos de los huesos largos existentes en cuatro segmentos. Analizamos ese proceso de segmentación con más cuidado y vimos algunas similitudes en la forma en que las extremidades de los tetrápodos hacen la segmentación en sus huesos, le dice Hawkins a The Scientist. Estos peces no solo forman huesos que no están presentes en animales salvajes, pero el espacio articular que separa el hueso nuevo del viejo se parece mucho a las articulaciones sinoviales que están presentes en las extremidades, tanto en términos de forma como de patrones de proteínas específicas de las articulaciones, agrega.

A continuación, los investigadores asignaron la mutación a un gen llamado síndrome de Wiskott-Aldrich-like b (waslb). Su producto proteico participa en la formación de actina filamentosa, que tiene múltiples funciones, incluso en la transcripción y la migración celular. Confirmaron que sus peces portaban una mutación de ganancia de función al eliminar el alelo mutante, lo que restauró una apariencia normal en los animales. Cuando los investigadores eliminaron el gen en el tejido de los embriones de ratón que generalmente se convierte en las extremidades, los ratones terminaron con fusiones de sus huesos y perdieron partes de sus dedos.

Lo que está sucediendo, dice Hawkins, es el Cuanta más función waslb  haya, más huesos y articulaciones crecerán en número. Con la reducción, hay menos huesos.

Luego, el equipo de investigación investigó cómo waslb se vincula con reguladores conocidos del desarrollo de las extremidades, como el homeobox (hox)  genes. Se ha demostrado en ratones antes, por ejemplo, que se requiere hox11  para hacer el antebrazo. El equipo descubrió que waslb necesita la función de hox11 para producir huesos adicionales, e interactúa con otros genes hox para modelar el pectoral aletas en el pescado. Esta interacción con hox11 indica que los huesos adicionales en el pez mutante son homólogos a los huesos del antebrazo en los tetrápodos, lo que significa que el genoma del pez todavía lleva la información necesaria para hacer un hueso parecido a una extremidad, a pesar de no hacerlo durante millones. de años.

La gran caja negra ahora es . . . el proceso molecular que vincula a waslb con el control de los genes hox , explica Hawkins. La actina funciona en una amplia variedad de contextos celulares, añade. Y para cada uno, podrías imaginar una forma en que eventualmente se integre con el programa hox.

A medida que estudiamos más y más, entendemos que los peces no son tan diferentes como nosotros. pensamiento de humanos o animales terrestres. Tienen mucha de la misma información de patrones, pero la usan de diferentes maneras, dice Gage Crump, biólogo de células madre de la Universidad del Sur de California que no participó en el estudio. Una pregunta abierta, dice, es, si esta información está presente en los peces, ¿por qué no se forma una extremidad?

Es intrigante considerar por qué los teleósteos no parecen haber hecho uso de este potencial latente, concuerda Braasch. , quien plantea la hipótesis de que comprender la conexión entre los genes waslb  y hox  podría proporcionar pistas. Debe haber efectos pleiotrópicos extremos allí que podrían explicar por qué la evolución no ha manipulado esa vía.

MB Hawkins et al., Latent developmental Potential to form limb-like skeletal structure in zebrafish, Celular, doi:10.1016/j.cell.2021.01.003, 2021.