Un solo anticuerpo protege a los macacos del ébola

FLICKR, NIAID

Dirigirse a una sola región de una proteína del ébolavirus con un anticuerpo monoclonal puede proteger a los primates no humanos de la enfermedad, según un estudio de anticuerpos derivados de un Células inmunitarias de supervivientes del ébola. Los resultados, publicados hoy (25 de febrero) en Science, describen dos anticuerpos neutralizantes del ébolavirus producidos por un sobreviviente del brote de 1995 en la República Democrática del Congo. Uno de los anticuerpos, cuyas propiedades de unión únicas se caracterizan en un artículo complementario también publicado hoy en Science, protegió completamente a los monos macaco Rhesus cinco días después de la infección con el virus.

“Ha habido mucha actividad en el último año para aislar anticuerpos monoclonales de sujetos humanos” dijo James Crowe, inmunólogo de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, coautor de otro estudio reciente que identificó anticuerpos de sobrevivientes del brote de ébola de 2007 en Uganda. Crowe dijo que los nuevos estudios en Ciencia son únicos porque muestran que un solo…

Nancy Sullivan, jefa de investigación de biodefensa en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas ( NIAID) y coautora de ambos nuevos estudios, dijo que su grupo tardó una década en concentrarse en el anticuerpo excepcional, llamado mAb114. Su equipo inicialmente clasificó las células B de memoria de una muestra de sangre de sobrevivientes donada en 2006, más de 10 años después de su infección. Sullivan dijo que su equipo reclutó al sobreviviente porque experimentó una larga enfermedad y ayudó a tratar a los pacientes después de su recuperación, lo que prolongó su exposición al virus. Pensamos que era alta la probabilidad de que todavía tuviera anticuerpos neutralizantes en circulación, dijo.

El equipo del NIAID se centró en cuatro clones de células B que producían anticuerpos altamente neutralizantes contra el ébolavirus. Tras aislar las secuencias genéticas de los anticuerpos, los investigadores insertaron los genes en líneas celulares para producir grandes cantidades de la proteína.

Probaron dos de los anticuerpos, mAb100 y 114, en tres macacos infectados con una dosis letal de el virus. Los macacos que recibieron dos dosis de la combinación de anticuerpos un día después de la infección sobrevivieron sin virus detectable en la sangre, un hallazgo que Sullivan y Crowe encontraron sorprendente. La mayoría de los anticuerpos que se probaron en el pasado permitieron el avance del virus, dijo Crowe.

Los investigadores luego probaron mAb114 solo y descubrieron que también protegía a los macacos de la enfermedad. El tratamiento funcionó si los monos lo recibieron uno o cinco días después de la infección, lo que sugiere que la terapia podría ser protectora días después de la exposición al virus. Los monos tratados con mAb114 solo experimentaron viremia transitoria, pero no presentaron otros síntomas.

En el artículo complementario que describe las estructuras mAb100s y 114s, Sullivan y sus colegas detallaron las ubicaciones en las que los dos anticuerpos se unen a la glicoproteína del virus del Ébola (GP ), que el virus usa para escapar de los endosomas y lisosomas después de haber sido engullido por una célula fagocítica del huésped, como un macrófago. Para salir de estos compartimentos, un sitio de unión en la GP en forma de hongo tiene que interactuar con una proteína que se encuentra en las membranas endosomal y lisosomal llamada NPC1. Pero ese sitio está cubierto por la tapa del hongo hasta que las propias proteínas de las células lo cortan, dijo Sullivan. El equipo del NIAID descubrió que mAb100 se une al tallo de las proteínas, mientras que mAb114 se une a una región que abarca parte de la tapa y parte del tallo.

Por lo general, en el momento en que el sitio de unión de NPC1 queda expuesto dentro de un endosoma celular o lisosoma, ya no es accesible a los anticuerpos, y los que están unidos podrían caerse en el ambiente altamente ácido. Pero mAb114 es tenaz; permaneció unido al GP incluso en condiciones ácidas. Es muy, muy estable, dijo Sullivan.

El verdadero secreto del éxito de mAb114 puede residir en su capacidad para permanecer con el tallo GP después de que se rompe la tapa, un punto en el que fallan otros anticuerpos unidos a la tapa. Al analizar las estructuras cristalinas de mAb114 en complejo con GP, Sullivan y sus colegas encontraron que el anticuerpo reside en una posición perfecta para bloquear el sitio de unión de NPC1. Lo confirmaron al mostrar que mAb114 compite con NPC1 por la unión a GP.

Sullivan dijo que el NIAID planea probar mAb114 en ensayos clínicos de fase I y buscar más anticuerpos neutralizantes de otros sobrevivientes y receptores de vacunas. Según Laura Walker, científica de la empresa de biotecnología Adimab, con sede en New Hampshire, es importante esperar al menos varios meses antes de examinar la sangre de los supervivientes en busca de anticuerpos neutralizantes. La respuesta de anticuerpos necesita tiempo para madurar, dijo.

Walker y sus colegas recientemente fueron coautores de una encuesta de 349 anticuerpos humanos contra el ébola, varios de los cuales la compañía está pasando a estudios con primates no humanos. Ella dijo que aunque un solo anticuerpo monoclonal como mAb114 es prometedor, una terapia de anticuerpos ideal debe incluir varios anticuerpos que puedan neutralizar múltiples especies de Ebolavirus porque las combinaciones de anticuerpos reducen el riesgo de que el virus escape a la detección a través de la mutación del epítopo.

Aunque el brote de ébola más reciente ha disminuido, Sullivan y Crowe están de acuerdo en que los esfuerzos para desarrollar terapias con anticuerpos humanos deben verse a través de ensayos clínicos en preparación para posibles brotes futuros.

D. Corti et al., Monoterapia protectora contra la infección letal por el virus del Ébola mediante un potente anticuerpo neutralizante, Science, doi:10.1126/science.aad5224, 2016.

J. Misasi et al., Bases estructurales y moleculares para la neutralización del virus del Ébola mediante anticuerpos humanos protectores, Science, doi:10.1126/science.aad6117, 2016.

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