¿Una nueva forma de establecer causa y efecto en epidemiología?

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A comienzos del siglo XXI, el epidemiólogo de la Universidad de Bristol, George Davey Smith, estaba cada vez más insatisfecho con su campo He estado trabajando en epidemiología durante mucho tiempo, dice. Y estaba desilusionado con los enfoques convencionales para tratar de establecer la causa y el efecto en la epidemiología observacional.

Los factores de confusión plagan los estudios observacionales, que examinan poblaciones de personas para identificar correlaciones entre las condiciones ambientales o los factores del estilo de vida y la enfermedad y, por lo tanto, no puede sacar conclusiones sobre la causa de una enfermedad. Destacar las limitaciones de los enfoques es el hecho de que los ensayos controlados aleatorios, ampliamente considerados el estándar de oro para la evidencia médica, no han podido confirmar muchos resultados observacionales ni traducirlos en intervenciones. Los estudios epidemiológicos observacionales, dice Davey Smith, obviamente estaban haciendo las cosas mal.

Entonces, en 2003, escribió un artículo que describía cómo reformular un estudio observacional como un experimento natural mediante la incorporación de una pizca de datos genéticos. Denominada aleatorización mendeliana (MR), la técnica hizo uso de la variación genética que ocurre naturalmente en la población humana para evaluar si una supuesta exposición, como colesterol elevado, consumo de alcohol o tomar suplementos vitamínicos, causa un cambio en el riesgo de enfermedad, o simplemente está asociada con

Los estudios que utilizan MR han comenzado a anular las creencias generalizadas en epidemiología.

MR se basa en la idea de que ciertas variantes genéticas pueden tener un efecto similar como un estilo de vida particular o un cambio ambiental, por ejemplo, una variante asociada con niveles naturalmente altos de colesterol podría ser una analogía para consumir una dieta rica en grasas saturadas o grasas trans, o para tomar poca o ninguna medicación para reducir el colesterol. Suponiendo que tales variantes se distribuyan aleatoriamente entre la población, independientemente de los factores de confusión como la educación, el nivel socioeconómico y el ejercicio, los investigadores pueden usar estas variantes para separar la población en subgrupos, de manera similar a los brazos de un ensayo controlado aleatorio, de manera imparcial. manera.

Al comparar los resultados de la enfermedad en estos subgrupos, el enfoque tiene como objetivo capturar el poder analítico de dicho ensayo, que a menudo no se puede llevar a cabo en grandes poblaciones por razones logísticas, éticas y financieras, con las décadas de datos de observación recopilados en estudios epidemiológicos. El enfoque imparcial de las técnicas es tanto su poder como su elegancia, dice Brian A. Ference, director ejecutivo del Centro de Ensayos Naturalmente Aleatorizados de la Universidad de Cambridge en el Reino Unido.

Aunque Davey Smith, ahora director de dos centros de investigación financiados por el gobierno en la Universidad de Bristol, no fue el primero en tener la idea, su exposición sobre el tema de la RM sentó las bases para los investigadores. A medida que grandes cantidades de datos genéticos humanos estuvieron disponibles a partir de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y otros ensayos genéticos en la década de 2000, la popularidad de los MR comenzó a aumentar.

Según PubMed, los investigadores habían publicado solo 120 estudios que contienen el término aleatorización mendeliana a fines de 2010. Ese número se había disparado a más de 1900 a principios de 2020. El enfoque también está comenzando a tener una influencia en la salud pública: por ejemplo, los resultados de los estudios de RM forman una parte sustancial parte de la base de evidencia de las Directrices de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Aterosclerosis de 2019 para el manejo de los lípidos en sangre, como el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Pero a algunos investigadores les preocupa que la La técnica no siempre se usa correctamente, lo que hace que los resultados de los estudios de RM sean difíciles de interpretar y difíciles de aplicar a problemas de salud pública. Otros señalan que las suposiciones subyacentes de la RM sobre la distribución de las variantes genéticas en la población y la relación entre las variantes y los fenotipos asociados hacen que el método sea propenso al sesgo, dejando incierto el valor de los enfoques como herramienta en epidemiología.   

Sacudiendo la salud pública

Los estudios que utilizan MR han comenzado a anular las creencias generalizadas en epidemiología, particularmente en las enfermedades cardiovasculares, una enfermedad común pero compleja asociada con muchas variantes genéticas y opciones de estilo de vida. Una de esas creencias es que los niveles sanguíneos más altos de lipoproteína de alta densidad (HDL), a veces conocida popularmente como colesterol bueno, conllevan un menor riesgo de enfermedad coronaria, un hallazgo aparentemente respaldado por años de datos de observación.

En En un estudio de 2008, Ruth Frikke-Schmidt y sus colegas de la Universidad de Copenhague utilizaron la RM para clasificar a las personas de tres grandes estudios de población danesa en subgrupos según su variante del gen ABCA1, que participa en la producción de HDL. , y no encontró ningún vínculo entre el colesterol HDL y la enfermedad cardiaca. Los estudios de RM posteriores respaldaron estos resultados, y grandes ensayos controlados aleatorios han demostrado que la niacina, un compuesto que eleva el colesterol HDL, no reduce la aparición de eventos cardiovasculares y, de hecho, puede causar efectos adversos.  

MR también ha contradicho los estudios de observación de los suplementos dietéticos. Por ejemplo, estudios de observación en la década de 1990 mostraron que la vitamina E, un antioxidante, se asoció con un riesgo reducido de enfermedad cardiometabólica. Siguieron ensayos controlados aleatorios sobre suplementos de vitamina E, pero la mayoría no mostró ningún beneficio, y algunos insinuaron que la vitamina E podría aumentar el riesgo de enfermedad cardíaca y el riesgo de muerte por cualquier causa. Efectivamente, cuando un estudio de 2019 usó la RM para evaluar la exposición a la vitamina E de por vida usando variantes de  genes asociados con diferentes niveles del compuesto, descubrió que una mayor cantidad de vitamina E se asoció significativamente con un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria y ataque cardíaco.&nbsp ;

El enfoque no solo anuló creencias bien aceptadas, sino que contribuyó a una comprensión más matizada de las complejas relaciones entre los factores del estilo de vida y la salud.

Alcohol el consumo es otra opción de estilo de vida que afecta el riesgo de enfermedad. Los estudios observacionales muestran una correlación positiva entre el consumo de alcohol y el riesgo de varios tipos de cáncer y otras enfermedades. Pero algunas condiciones de salud parecen contradecir la tendencia, con investigaciones observacionales que muestran que beber hasta 100 gramos de alcohol por semana, el equivalente a uno o dos tragos al día, está asociado con una menor incidencia de accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos, en comparación con no beber o beber en exceso. .  

Los hallazgos se publicitan regularmente en los medios, pero muchos investigadores han temido que la causalidad inversa desempeñe un papel: las personas que eligen no beber pueden hacerlo porque ya están enfermas, por ejemplo. Los grandes ensayos aleatorios a largo plazo para llegar al fondo del problema son inviables. Así que la primavera pasada, un equipo dirigido por Iona Millwood y Zhengming Chen en la Universidad de Oxford escribieron un artículo con Davey Smith que aplicó la RM a la pregunta.  

Los investigadores se centraron en dos variantes genéticas comunes en las poblaciones del este de Asia que influirían en el consumo de alcohol de un individuo, supuso el equipo, independientemente del estilo de vida o los factores fisiológicos confusos. La primera variante, ALDH2-rs671, retarda la descomposición del acetaldehído, un metabolito altamente tóxico del alcohol, y provoca molestias al beber. El segundo, ADH1B-rs1229984, acelera la conversión de alcoholes en acetaldehído, provocando también molestias al beber. Las personas con estas variantes son saludables, pero beben menos que el promedio o no beben nada, según las variantes específicas que heredan, debido a los efectos secundarios.

Los investigadores clasificaron a los 512 715 adultos en China Kadoorie Biobank por alelo y descubrió que, en promedio, quienes bebían alcohol, incluso en niveles bajos, tenían un mayor riesgo de presión arterial elevada y accidente cerebrovascular que quienes no lo hacían, y no hubo diferencia en el riesgo de ataque cardíaco. Los resultados indican que el alcohol aumenta la presión arterial y el riesgo de accidente cerebrovascular, dice Davey Smith, lo que, lamentablemente, es probablemente la respuesta correcta. 

Aplicaciones clínicas de la RM

El enfoque no solo ha anulado creencias bien aceptadas, sino que ha contribuido a una comprensión más matizada de las complejas relaciones entre los factores del estilo de vida y la salud. Por ejemplo, el colesterol LDL, el llamado colesterol malo, y la presión arterial son factores de riesgo conocidos para las enfermedades cardiovasculares. Pero los investigadores no han estado seguros durante cuánto tiempo y cuánto una persona debe reducir sus niveles para tener un efecto real sobre el riesgo de enfermedad.

Para abordar el problema, Ference y sus colegas llevaron a cabo recientemente un estudio de RM. que se centró en 100 variantes genéticas vinculadas a LDL y 61 vinculadas a la presión arterial sistólica en alrededor de medio millón de personas en el Biobanco del Reino Unido. Le dieron a cada persona un puntaje genético para LDL y presión arterial según la cantidad de alelos asociados a la reducción que tenía en cada categoría, y usaron esos puntajes para dividir a la población en grupos de exposición alta o baja para cada factor. p>

Su estudio, publicado en septiembre pasado, encontró que incluso reducciones modestas en el LDL o la presión arterial, o particularmente la combinación, porque son independientes, pueden reducir drásticamente el riesgo de por vida de muertes cardiovasculares, dice Ference, quien actúa como asesor y recibe financiamiento. de empresas como Amgen, Merck y Regeneron por trabajos relacionados con la RM y el descubrimiento de fármacos. Agrega que este estudio de RM será la base de un nuevo algoritmo de predicción de riesgo de enfermedad cardiovascular de por vida para la Sociedad Europea de Cardiología, y podría alentar a las personas a reducir sus niveles de LDL lo más temprano posible en la vida para mantener una buena salud. p>

Limitaciones y suposiciones de los estudios de RM

A medida que aumenta el número de estudios de RM, a investigadores como Davey Smith les preocupa que la calidad promedio haya disminuido. MR es posiblemente demasiado fácil de hacer ahora, dice. Hay muchos artículos muy deficientes.

Un problema es la falta de transparencia en la forma en que se informan los hallazgos, un problema común en la investigación biomédica pero que podría ser particularmente dañino para una técnica nueva y desconocida con el potencial para influir profundamente en las opciones de salud pública. Un artículo de 2019 examinó los estudios de RM en la investigación oncológica y descubrió que de 77 artículos de RM publicados en 2016 y 2017, el 50,6 % omitió características de los sujetos, como el origen étnico o la edad, y el 68,8 % no usó técnicas estadísticas adecuadas, lo que dificulta replicar los hallazgos e interpretarlos . 

Los investigadores realmente deberían informar ciertos elementos con más detalle, dice Herbert Pang, de la Universidad de Hong Kong, coautor de la revisión. De lo contrario, es difícil para los investigadores o lectores posteriores entender lo que realmente se hizo.

Estamos aprendiendo que, para muchas variantes genéticas, no tienen una sola asociación con un solo factor de riesgo. pero están asociados con una variedad de rasgos y condiciones.

Stephen Burgess, Universidad de Cambridge

Además de no informar los resultados correctamente, la mayoría de los estudios de RM no formulan una pregunta clínicamente relevante, dice Ference. Para informar las decisiones de salud pública y hacer recomendaciones clínicas, los estudios de RM deben proporcionar el tipo de información específica recopilada por un ensayo clínico: primero deben establecer un vínculo causal entre una exposición como el consumo de alcohol y un resultado de salud, luego determinar la forma y magnitud de la curva de dosis-respuesta en qué medida un aumento específico en el consumo de alcohol afecta el riesgo de enfermedad, diga y luego descubra cómo traducir el efecto beneficioso o dañino de esa relación en una mejora esperada a corto plazo de una terapia o un cambio de estilo de vida. La mayoría de los estudios de RM se detienen en el paso uno, dice Ference, lo que limita su utilidad clínica.

Más problemático aún es que las suposiciones que subyacen al enfoque de RM pueden violarse más fácilmente de lo que creen algunos investigadores. Por ejemplo, es poco probable que la suposición de que los genes se asignan al azar entre los miembros de la población sea cierta en muchos casos, dice Stephen Burgess, bioestadístico de la Universidad de Cambridge. De hecho, ciertas variantes genéticas podrían agruparse dentro de una familia o entre personas con ancestros comunes, especialmente dentro de un área geográfica, lo que podría confundir los resultados.  

También se ha cuestionado la suposición implícita de que una variante genética puede asociarse únicamente con un fenotipo, como niveles elevados de LDL. De hecho, los estudios de GWAS muestran que la mayoría de los loci genéticos están asociados con múltiples resultados. Estamos aprendiendo que, para muchas variantes genéticas, no tienen una sola asociación con un solo factor de riesgo, sino que están asociadas con una variedad de rasgos y condiciones, dice Burgess, desafiando la interpretación de los hallazgos del estudio MR.

Estos problemas no siempre son reconocidos por los investigadores que trabajan con el enfoque MR. El estudio de Pangs encontró que más del 50 por ciento de los estudios de RM en oncología ni siquiera mencionaron las suposiciones de RM o sus efectos en la interpretación de los datos. 

Maria Glymour, epidemióloga social de la Universidad de California, San Francisco, dice que mantener la perspectiva es clave. Pienso que la investigación en salud es tan desafiante que deberíamos usar todas las herramientas que nos ayuden a descifrar estos acertijos, y la RM es una gran idea como nueva herramienta, dice. Los investigadores de la salud deben ser conscientes de ello y de su poder, y también ser honestos acerca de las limitaciones.

Rachael Moeller Gorman es una periodista científica con sede en Boston. Encuéntrala en rachaelgorman.com o en Instagram @rachaelmoellergorman.