Una nueva herramienta para estudiar el impacto de COVID en la salud intestinal
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La mayoría de nosotros estamos familiarizados con los síntomas característicos de COVID-19 de pérdida del gusto u olfato y dificultad para respirar, pero un 60% de los pacientes infectados con SARS-CoV-2 también informan síntomas gastrointestinales (GI) como náuseas, diarrea y dolor de estómago. La infección del intestino, que expresa altos niveles de la proteína del receptor ACE2 que el SARS-CoV-2 usa para ingresar a las células, se correlaciona con casos más graves de COVID-19, pero las interacciones exactas entre el virus y el tejido intestinal son difíciles de estudiar. en pacientes humanos. Los modelos animales, si bien son útiles, no reflejan completamente cómo reaccionan los órganos humanos a la infección por patógenos, lo que limita aún más nuestra comprensión actual de cómo los coronavirus como el SARS-CoV-2 afectan el intestino.
Para resolver ese problema, un equipo de científicos del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard y varias otras organizaciones asociadas de Wyss en Boston utilizaron un chip de intestino humano desarrollado previamente en el Instituto para estudiar la infección por coronavirus y los posibles tratamientos en un ambiente que imita el intestino humano de manera más efectiva que las células cultivadas en un plato.
Infectaron el Intestine Chip con un coronavirus llamado NL63 que causa el resfriado común y, como el SARS-CoV-2, usa el receptor ACE2 para ingresar a las células, y luego probó los efectos de varios medicamentos que se han propuesto para tratar la infección por SARS-CoV-2. Descubrieron que un medicamento llamado nafamostat redujo la infección, mientras que el medicamento remdesivir, que se usó para tratar a pacientes con COVID-19, no redujo la infección y en realidad dañó el tejido intestinal. Este nuevo modelo preclínico, que podría usarse para identificar medicamentos que puedan atacar los síntomas GI asociados con el resfriado común y las infecciones por el virus SARS-CoV-2 en el futuro, se describe en Frontiers in Pharmacology.
Tóxico tratamiento
La mayoría de los estudios in vitro de la infección por coronavirus se realizan en organoides (gotas de células de órganos humanos cultivadas en un plato), que carecen de muchas de las características de los tejidos vivos en los órganos humanos. Los chips de órganos abordan este problema al proporcionar un entorno fisiológico que recrea el contacto entre tejidos y otras condiciones físicas que experimentan las células de los órganos en el cuerpo humano. El Intestine Chip es un dispositivo del tamaño de una memoria USB hecho de un polímero transparente y flexible a través del cual pasan dos canales paralelos: uno revestido con células de vasos sanguíneos humanos y el otro con células del revestimiento intestinal humano. Una membrana permeable entre los dos canales asegura que las células puedan intercambiar mensajeros moleculares y que las sustancias puedan llegar a la sangre a través del intestino, imitando la digestión. Los tejidos en el Intestine Chip se estiran y liberan continuamente para recrear los movimientos rítmicos causados por las contracciones musculares en el tracto GI.
Además de ACE2, también se sabe que otra proteína de membrana llamada TMPRSS2 está involucrada en el coronavirus infección. Los investigadores midieron la cantidad de codificación de ARNm para cada proteína producida por las células en el Intestine Chip, y encontraron que ambos eran mucho más altos que en los organoides de intestino humano cultivados. También analizaron los repertorios de moléculas de ARN de células individuales y confirmaron que el Intestine Chip contenía una variedad de tipos de células que se encuentran en el intestino humano, incluidas células madre, células caliciformes y células de absorción intestinal.
El Luego, el equipo introdujo el coronavirus NL63 en el canal revestido con células intestinales y observó lo que sucedió. De hecho, el Intestine Chip mostró signos de infección: la capa de células intestinales se volvió «permeable» ya que las conexiones entre ellas se vieron comprometidas por el virus. Para tratar de curar la infección, los investigadores luego administraron nafamostat, un fármaco anticoagulante de acción corta, en el canal revestido con células de los vasos sanguíneos para imitar a un ser humano inyectado con el fármaco. Nafamostat es un inhibidor conocido de proteasas, una clase de proteínas que incluye TMPRSS2. Fiel a su estilo, la administración de nafamostat redujo significativamente la cantidad de virus presente en el Intestine Chip 24 horas después de la infección, aunque no restauró la integridad de las conexiones entre las células.
Luego, el equipo probó el mismo experimento usando remdesivir, un medicamento antiviral que recibió la Autorización de uso de emergencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para su uso en el tratamiento de COVID-19. Para su sorpresa, descubrieron que remdesivir no redujo la cantidad de virus en el Intestine Chip y también dañó las células en el canal de los vasos sanguíneos, lo que provocó que se despegaran casi por completo de la pared del canal.
«Nos sorprendió que remdesivir mostrara una toxicidad tan clara para el tejido vascular en el Intestine Chip. Los síntomas gastrointestinales se informaron anteriormente en ensayos clínicos de remdesivir, y este modelo ahora nos brinda una ventana a las causas subyacentes de esos síntomas. Podría también nos ayudan a comprender mejor la eficacia y la toxicidad de otros medicamentos similares», dijo la coautora principal Girija Goyal, Ph.D., científica investigadora sénior en el Instituto Wyss.
Una imagen más completa de la salud intestinal humana
Habiendo establecido que su Intestine Chip podría modelar con éxito las interacciones entre virus, medicamentos y el intestino, el equipo probó una variedad de otros medicamentos que se toman por vía oral, incluidos toremifeno, nelfinavir, clofazimina y fenofibrato, un ll de los cuales se ha demostrado que inhiben la infección por SARS-CoV-2 y otros virus in vitro. De ellos, solo el toremifeno mostró una eficacia similar a la del nafamostat en la reducción de la carga viral de NL63.
Debido a que el sistema inmunitario interactúa con los patógenos y los medicamentos a través de la respuesta inflamatoria, los investigadores introdujeron una mezcla de células inmunitarias humanas denominadas células mononucleares sanguíneas (PBMC) en el canal de los vasos sanguíneos del Intestine Chip para estudiar este proceso. Descubrieron que más PBMC se adherían a la pared de los vasos sanguíneos en los chips que habían sido infectados con NL63 que en los chips no infectados, y que las células de los vasos sanguíneos estaban dañadas. También observaron que la infección por NL63 provocó la secreción de múltiples citoquinas inflamatorias que le indican al cuerpo que reclute células inmunitarias en el sitio de la infección.
Tratamiento previo del chip intestinal con nafamostat antes de la introducción del virus y las PBMC redujo la secreción de algunas citocinas, pero no mitigó el daño de los vasos sanguíneos ni suprimió la respuesta inflamatoria por completo. Sin embargo, el pretratamiento con nafamostat aumentó la producción de una proteína antimicrobiana llamada lipocalina-2, lo que implica que este tipo de proteína podría desempeñar un papel en la respuesta celular a las infecciones por coronavirus.
«Este estudio demuestra que podemos explorar interacciones complejas entre células, patógenos y medicamentos en el intestino humano utilizando nuestro Intestine Chip como modelo preclínico. Esperamos que resulte útil en el esfuerzo continuo para comprender mejor los efectos del SARS-CoV-2 e identificar medicamentos que podría usarse para combatir futuras pandemias virales», dijo el autor principal y director fundador de Wyss, Don Ingber, MD, Ph.D., quien también es profesor de biología vascular Judah Folkman en la Escuela de Medicina de Harvard y el Hospital Infantil de Boston, y profesor de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard.
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El coronavirus SARS-CoV-2 infecta las células del intestino Más información: Amir Bein et al, Enteric Coronavirus Infection and Treatment Modeled With an Immunocompetent Human Intestine-On-A -Chip, Fronteras en Farmacología (2021). DOI: 10.3389/fphar.2021.718484 Proporcionado por la Universidad de Harvard Cita: Una nueva herramienta para estudiar el impacto de COVID en la salud intestinal (8 de noviembre de 2021) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news /2021-11-tool-covid-impact-gut-health.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.