Una nueva tubería computacional podría ayudar a reutilizar medicamentos contra el cáncer para enfermedades raras
Análisis microscópico de vasos sanguíneos en los pulmones de roedores con hipertensión pulmonar. En comparación con un placebo, el tratamiento con BRD2889 revirtió la progresión de la enfermedad, indicada por una mayor expresión del factor protector ISCU (rojo) y una reducción de la remodelación de la pared vascular (blanco). Crédito: Negi et al. Avances de la ciencia. doi/10.1126/sciadv.abh3794
Al combinar enfoques computacionales y experimentales, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y la Universidad Prairie View A&M identificaron medicamentos contra el cáncer que son prometedores para tratar la hipertensión pulmonar, o PH, una enfermedad pulmonar rara e incurable.
Publicado hoy en Science Advances, el estudio utilizó un nuevo algoritmo para identificar posibles fármacos contra el cáncer para la HP. Dos de estos compuestos mejoraron los marcadores de la enfermedad en células humanas y roedores. Los hallazgos respaldan un uso más amplio de esta plataforma de reutilización de medicamentos para otras afecciones no cancerosas que aún no tienen tratamientos efectivos.
«La reutilización de medicamentos puede reducir el tiempo y el costo de desarrollar tratamientos para enfermedades raras, que históricamente no reciben mucha inversión en investigación y desarrollo de fármacos», dijo el autor principal, Stephen Chan, MD, Ph.D., profesor de medicina y director del Instituto de Medicina Vascular de Pitt y UPMC. «La hipertensión pulmonar es un ejemplo de una enfermedad rara en la que existe una necesidad insatisfecha de nuevos tratamientos, dadas sus devastadoras consecuencias. Desarrollamos esta tubería para predecir rápidamente qué medicamentos son efectivos para la HP y llevar estos tratamientos a los pacientes más rápido».
La hipertensión pulmonar es un tipo de presión arterial alta que ocurre en los vasos que transportan la sangre del corazón a los pulmones. A medida que la enfermedad progresa y el corazón debe esforzarse más contra estas altas presiones, puede provocar insuficiencia cardíaca, disfunción multiorgánica y la muerte. La HP afecta a personas de todas las edades, pero afecta a las mujeres jóvenes con más frecuencia que a los hombres.
Una de estas mujeres jóvenes es Allison Dsouza, una enfermera de 24 años que no solo vive con la afección sino que también trata la HP. pacientes en el Programa de Trasplante de Pulmón de la UPMC. Le diagnosticaron HP cuando estaba en el último año de la escuela secundaria después de que comenzó a tener problemas para caminar hasta su automóvil y practicar pasatiempos como montar a caballo. Según Dsouza, era la paciente más enferma con las presiones pulmonares más altas que habían visto sus médicos.
Se cree que la HP es provocada por factores ambientales y genéticos que dañan las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, lo que lleva a inflamación y reparación anormal que restringen el flujo sanguíneo o causan la pérdida de las ramas más delgadas del árbol de vasos pulmonares.
Los medicamentos actualmente disponibles para la HP dilatan o relajan estos vasos sanguíneos, lo que puede aliviar los síntomas y prolongar el tiempo que tarda la enfermedad en progresar, pero no son curativos. Dsouza recibe un medicamento llamado Remodulin que se administra continuamente mediante una bomba que se inserta debajo de la piel. A los pocos meses de comenzar el tratamiento, caminó una carrera de 5 kilómetros, comenzó a jugar polo a caballo y se matriculó en la universidad para estudiar enfermería.
«Los tratamientos son fenomenales, pero también son una gran carga para la vida ”, dijo Dsouza. «Los tratamientos subcutáneos causan dolor intenso y los tratamientos intravenosos tienen un gran riesgo de infección por la que las personas pueden morir. El medicamento salva vidas, pero los efectos secundarios pueden matarlo. Y para algunas personas, las terapias no funcionan».
Allison Dsouza, enfermera de la UPMC y paciente con hipertensión pulmonar. Crédito: Peri Hoke
Según Chan, existe la necesidad de medicamentos que se dirijan a los orígenes de la hipertensión pulmonar.
Dada la evidencia de que la HP y el cáncer comparten numerosas características, Chan planteó la hipótesis de que vastos datos moleculares del cáncer los estudios podrían aprovecharse para predecir qué medicamentos contra el cáncer también pueden atacar la HP. Para hacer esas predicciones, Chan colaboró con el coautor principal Seungchan Kim, Ph.D., científico jefe y profesor ejecutivo de ingeniería eléctrica e informática en la Universidad Prairie View A&M. Construyeron una plataforma computacional que analizó los datos de expresión génica de 800 líneas de células cancerosas expuestas a cientos de terapias contra el cáncer y evaluaron el cableado de las redes de genes asociadas con las respuestas a los medicamentos en estas células.
«Cuando superponemos estas redes con PH redes genéticas específicas, podemos predecir qué medicamentos pueden ser efectivos en el tratamiento de la HP», explicó Kim.
La plataforma clasificó cada medicamento en términos de cómo su acción dependía de la reconfiguración de las redes genéticas específicas de la HP, y los investigadores optaron por investigar más a fondo dos compuestos altamente calificados: I-BET762 y BRD2889.
En las células endoteliales pulmonares humanas, I-BET762 y BRD2889 modularon las redes de genes de PH predichas por los genes de plataforma que impulsan la muerte celular en condiciones de bajo oxígeno y condiciones inflamatorias, procesos que promueven la HP.
Un fármaco de la misma clase que I-BET762 se está probando actualmente para la HP en ensayos clínicos dirigidos por los coautores de la Universidad Laval. El análisis computacional y los experimentos identificaron nuevas vías moleculares para esta clase de fármacos, lo que indica que la plataforma puede ofrecer nuevos conocimientos sobre fármacos que ya están en estudio. Otro compuesto prometedor, BRD2889, que es un análogo de la piperlongumina, un compuesto derivado de plantas de pimiento largo que tiene propiedades anticancerígenas, no se había investigado previamente para tratar la HP.
Cuando Chan y el coautor principal Imad Al Ghouleh, Ph. .D., profesor asistente de medicina en Pitt, administró BRD2889 a ratones y ratas con PH, los síntomas de la enfermedad se revirtieron, lo que sugiere que este compuesto tiene potencial como nuevo fármaco para la PH. Los investigadores solicitaron una patente provisional para BRD2889 y planean llevar el compuesto a ensayos clínicos en el futuro.
Con evidencia de que los fármacos candidatos identificados por el algoritmo son efectivos para tratar la HP en animales, el los investigadores planean volver atrás y observar más de cerca otros compuestos predichos como posibles tratamientos para la enfermedad. Y según Chan, las aplicaciones de este estudio van mucho más allá de la HP.
«Con este algoritmo en la mano, es posible que podamos reutilizar los medicamentos contra el cáncer existentes para el tratamiento de otras enfermedades raras y emergentes», dijo Chan.
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La nueva comprensión de la hipertensión pulmonar conduce a objetivos farmacológicos prometedores Más información: Reutilización computacional de moléculas pequeñas terapéuticas del cáncer a la hipertensión pulmonar, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abh3794 Información de la revista: Science Advances
Proporcionado por la Universidad de Pittsburgh Cita: Una nueva tubería computacional podría ayudar a reutilizar medicamentos contra el cáncer para enfermedades raras (2021 , 20 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-pipeline-repurpose-cancer-drugs-rare.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.