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Un estudio de Ludwig Cancer Research ha identificado y validado preclínicamente tratamientos combinados para las metástasis cerebrales del cáncer de mama, una manifestación común y típicamente letal de la malignidad La terapia de combinación, que se informa en la edición actual de Nature Cancer, se dirige a los macrófagos y la microglía (TAM) asociados a tumores, células inmunitarias que se encuentran dentro de las metástasis cerebrales que las células cancerosas pueden manipular para apoyar su crecimiento y supervivencia.
Dirigido por Johanna Joyce y Florian Klemm de Ludwig Lausanne, junto con Lisa Sevenich del Instituto George-Speyer-Haus de Biología Tumoral y Terapia Experimental, en Frankfurt, el estudio también describe cómo una terapia dirigida a TAM que inhibe una proteína de señalización llamada CSF1 es inicialmente efectiva sin embargo, en última instancia fomenta un mecanismo de resistencia adaptativo en las células inmunitarias. Ese mecanismo, que involucra una vía de señalización alternativa en los TAM centrada en un factor de proteína secretado llamado CSF2 y una proteína que ayuda a transmitir sus señales, STAT5, reactiva el crecimiento del tumor al promover la expresión de genes involucrados en la inflamación y la reparación de heridas. Los investigadores muestran que el bloqueo de esta vía de señalización junto con la inhibición de CSF1R prolonga significativamente la supervivencia en modelos de metástasis de seno a cerebro en ratones.
«Existe una necesidad urgente e insatisfecha de tratamientos efectivos para las metástasis cerebrales». dijo Joyce, Miembro del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer, Lausana. «Las terapias actuales pueden aliviar algunos de los efectos secundarios de estos tumores, pero no prolongan de forma apreciable la vida de los pacientes. Nuestro estudio identifica una terapia combinada diseñada racionalmente que activa una respuesta inmunitaria anticancerígena y al mismo tiempo socava un mecanismo de resistencia que, que ahora hemos demostrado, puede desarrollarse en respuesta a la terapia inicial, la inhibición de CSF1R».
El laboratorio de Joyce ha explorado previamente la orientación de TAM asociados con tumores cerebrales primarios, específicamente, gliomas usando inhibidores de CSF1R, cuya actividad es esencial a las celdas Estos estudios han demostrado que la inhibición de CSF1R prolonga significativamente la supervivencia en modelos preclínicos de estos tumores en ratones. En particular, el equipo de Joyce descubrió que el tratamiento no resultó en la muerte de los TAM en estos modelos de ratones, sino en su «reeducación» en agentes de inmunidad antitumoral. El mismo inhibidor de CSF1R (BLZ945) que el laboratorio de Joyce utilizó en sus estudios preclínicos se está evaluando actualmente en un estudio clínico de fase temprana en pacientes con una variedad de tumores sólidos, incluidos los glioblastomas.
Joyce, Klemm, Sevenich y sus colegas querían examinar si el inhibidor de CSF1R tendría un efecto similar en los TAM en metástasis cerebrales de cáncer de mama y obtener información clave de estudios preclínicos sobre cómo podría funcionar el tratamiento. a largo plazo en pacientes.
Informan en la publicación Nature Cancer que el tratamiento con el inhibidor de CSF1R, BLZ945, inicialmente redujo el establecimiento de metástasis cerebrales de cáncer de mama, detuvo su crecimiento durante varias semanas e indujo algunas regresiones de tumores cerebrales establecidos en modelos de ratón. Sin embargo, la inhibición de CSF1R resultó en la muerte de todos menos un subconjunto de TAM, no en su reeducación en un cuerpo inmune antitumoral efectivo, como sucedió en los gliomas. A largo plazo, el tratamiento también desencadenó cambios adaptativos en los TAM que provocan inflamación y provocaron daños en el tejido neural alrededor de las metástasis cerebrales.
El análisis posterior reveló que los TAM habían compensado el bloqueo de la señalización de CSF1R al activar un eje de señalización alternativo activado por el receptor CSF2 relacionado (CSF2R) y mediado por STAT5 dentro de las células. Los investigadores descubrieron que la combinación de BLZ945 con un inhibidor de la señalización STAT5 (o un anticuerpo anti-CSF2) detuvo de forma duradera el crecimiento de las metástasis cerebrales del cáncer de mama en el modelo de ratón. La inhibición de STAT5 también detuvo la inflamación y revirtió el daño nervioso asociado con la inhibición de CSF1R en estos tumores metastásicos. Además, reprogramó los TAM en un estado antitumoral.
«Nuestros resultados revelan el riesgo potencial de desencadenar respuestas proinflamatorias en las metástasis cerebrales después de la inhibición de CSF1R y sugieren una estrategia convincente para superar este mecanismo de resistencia adaptativo, – dijo Joyce. «Estos hallazgos tienen importantes implicaciones traslacionales para los esfuerzos por modificar el microambiente inmunitario de los tumores cerebrales para la terapia, lo que demuestra lo importante que es tener una comprensión detallada del panorama único de cada tipo de tumor al diseñar estas estrategias racionales de tratamiento combinado».
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La reprogramación de células inmunitarias mejora los efectos de la radioterapia en modelos preclínicos de cáncer cerebral Más información: Klemm, F. et al. La activación compensatoria de macrófagos impulsada por CSF2 promueve la resistencia adaptativa a la inhibición de CSF1R en la metástasis de mama a cerebro. Cáncer nacional (2021). doi.org/10.1038/s43018-021-00254-0 Información de la revista: Nature Cancer
Proporcionado por el Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer Cita: Una posible terapia de combinación para metástasis cerebrales de cáncer de mama (2021, 18 de octubre) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-10-potential-combination-therapy-brain-metastases.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.