Vacuna de Pfizer induce estructuras inmunitarias clave para una inmunidad duradera
ARRIBA: Un ganglio linfático con células B marcadas en amarillo y células T CD4+ en azul.FLICKR, NIAID
Al igual que cualquier trabajador calificado, muchas células productoras de anticuerpos requieren capacitación para hacer su trabajo de manera competente. Esa educación ocurre en los centros germinales, estructuras en los ganglios linfáticos que se forman tras la infección o la vacunación, y luego desaparecen después de unas pocas semanas. Aunque nuestros cuerpos tienen listos algunos plasmablastos que arrojan anticuerpos cuando se encuentran por primera vez con un nuevo virus, de estos campos de entrenamiento linfoides surgen mejores células productoras de anticuerpos más duraderas.
En lo que se describe como la zona oscura del centro germinal en función de su apariencia al microscopio, las células B se multiplican rápidamente y se diversifican en clones que portan anticuerpos de formas diferentes. Luego se desplazan hacia la zona clara, donde se enfrentan al examen de células T especializadas que prueban su capacidad para reconocer la proteína viral. Esta prueba es dura; los clones imperfectos se envían de vuelta a la zona oscura para su refinamiento o se eliminan. El resultado de esta sección natural en la vía rápida es una serie de clones ganadores que se adhieren muy estrechamente a la proteína viral y se inmortalizan en células B de memoria y células plasmáticas de larga duración, que brindan protección de anticuerpos durante años o incluso décadas. Esta educación en los centros germinales es crucial para desarrollar una inmunidad duradera, ya sea por infección natural o vacunas.
Una preimpresión publicada en Research Square en marzo 10 muestra que una docena de personas que recibieron la vacuna de ARNm de Pfizer/BioNTech produjeron potentes respuestas del centro germinal, la primera demostración de que una vacuna de ARNm desencadena la formación de estas estructuras clave en las personas. Aunque no había ninguna razón para sospechar que la vacuna de Pfizer no induciría los centros germinales, hasta ahora no ha habido pruebas. La investigación asegura que los vacunados probablemente tendrán una inmunidad de anticuerpos de larga duración contra el SARS-CoV-2.
Esto es lo que se supone que debe hacer la vacuna.
Ali Ellebedy, Universidad de Washington Escuela de Medicina
Esperaba que esta respuesta estuviera allí. . . así que estaba muy emocionado, comenta el ingeniero inmunitario Ankur Singh de Georgia Tech, quien recientemente recibió su primera dosis de la vacuna Pfizer y que no participó en la investigación. Creo que este es un hallazgo bastante interesante [que] una vacuna de ARNm basada en partículas lipídicas induzca tan bien estas respuestas, porque nunca se había demostrado hasta ahora que fuera siquiera una posibilidad.
Sentirse limitado en el estudio la respuesta inmunológica humana con solo observar muestras de sangre, el inmunólogo Ali Ellebedy de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y sus colegas comenzaron a rastrear las reacciones del centro germinal hace unos años. Guiados por ultrasonido, usaron agujas finas para extraer células de los ganglios linfáticos de personas que habían recibido una vacuna contra la influenza estacional con la proteína viral hemaglutinina. En ese estudio, encontraron que las células B del centro germinal que se unen a la hemaglutinina se acumulaban en algunos participantes, a veces hasta nueve semanas después de la vacunación. Cuando se lanzaron las nuevas vacunas contra el COVID-19, el equipo estaba listo para investigar si tendrían el mismo efecto. (Ellebedy y algunos coautores revelaron varias relaciones con compañías farmacéuticas, incluidas colaboraciones activas con Pfizer, un puesto en el consejo asesor científico de Moderna y haber recibido financiamiento de ambas compañías farmacéuticas. La Facultad de Medicina de la Universidad de Washington ha presentado una solicitud de patente relacionada con la nueva investigación).
Observe que algunos pacientes con COVID-19 carecen de estructuras clave para la creación de anticuerpos
El equipo rastreó a 32 adultos sanos mientras recibían ambas inyecciones de la vacuna de Pfizer, con tres semanas de diferencia , en el músculo de la parte superior del brazo. Las muestras de sangre de los participantes revelaron, como se esperaba, una respuesta de plasmablastos de corta duración que alcanzó su punto máximo una semana después de la segunda inyección y comenzó a disminuir tres semanas después. Eso estuvo acompañado por una oleada de anticuerpos que fueron efectivos para neutralizar una variante del SARS-CoV-2 en los EE. UU., la variante B.1.1.7 identificada por primera vez en el Reino Unido y un virus del SARS-CoV-2 diseñado para imitar el pico proteína de la variante B.1.315 descubierta en Sudáfrica. En particular, las concentraciones de anticuerpos neutralizantes fueron generalmente más altas en un subconjunto de receptores de la vacuna que habían sido infectados previamente con el virus real, lo que sugiere que tienen un mayor grado de protección.
Entrenamiento inmunológico en curso
Para ver si la onda de plasmablasto habitual fue seguida por una respuesta del centro germinal, el equipo extrajo células de los ganglios linfáticos de las axilas de los participantes en múltiples puntos de tiempo y utilizó citometría de flujo para cuantificar la proporción de células B residentes en el centro germinal allí, que llevan marcadores celulares específicos. Se usaron sondas marcadas con fluorescencia para aislar las células que se dirigen a la proteína de punta del SARS-CoV-2, que produce la vacuna de ARNm.
Una imagen de ultrasonido del ganglio linfático de la axila de una persona después de ser vacunada con la vacuna de ARNm de Pfizer. El área oscura representa la región de la corteza del ganglio linfático, donde se forman los centros germinales para generar respuestas de anticuerpos de larga duración. Sharlene Teefey de Radiología de la Universidad de Washington
Efectivamente, los investigadores observaron células B del centro germinal que se unían a picos en todos los participantes tres semanas después de la primera inyección. La proporción de estas células aumentó después de la segunda inyección y se mantuvo en niveles altos en la mayoría de los participantes durante al menos siete semanas, una buena señal de que se están generando células B de memoria y células plasmáticas. Cuanto más duran las reacciones del centro germinal, más riguroso es el entrenamiento que reciben las células productoras de anticuerpos. Obtiene células B de mayor afinidad, pero también obtiene más células B que se diferencian en células B de memoria y [un] grupo de células plasmáticas de larga vida, dice. Este es el objetivo de la vacuna.
El hecho de que la vacuna de ARNm provoque una fuerte respuesta del centro germinal no es una gran sorpresa, dice Ellebedy; una buena respuesta del plasmablasto suele ser una buena indicación de que seguirán las reacciones del centro germinal. Lo sorprendente es que la respuesta pareció ser más fuerte de lo que se había observado previamente en el estudio de influenza, cuando solo tres de los ocho ganglios linfáticos de los participantes albergaban células B del centro germinal que se unen a la hemaglutinina. Y en esos tres, la magnitud de la respuesta fue modesta, recuerda Ellebedy.
Con la vacuna de ARNm, en cada nodo que observamos, encontramos respuestas de centro germinal muy agradables y hermosas específicas para el pico, Ellebedy dice. Él sospecha que la diferencia puede tener que ver con el hecho de que la vacuna contra la influenza estacional que investigaron no contiene compuestos que aumentan la eficacia conocidos como adyuvantes. En cambio, la vacuna esencialmente solo consiste en una pieza de proteína, seleccionada para inducir una respuesta inmune fuerte, y se basa en gran medida en el hecho de que muchas personas ya tienen inmunidad preexistente a la influenza para producir protección. La vacuna de ARNm del SARS-CoV-2, por el contrario, contiene adyuvantes, y el propio ARNm puede provocar reacciones inmunitarias y se traduce potencialmente en mayores cantidades de proteína que las contenidas en la vacuna contra la gripe, plantea la hipótesis de Ellebedy.
La los resultados están en línea con los datos de ratones publicados recientemente que sugieren una respuesta más fuerte del centro germinal después de una sola inyección de una vacuna de ARNm de SARS-CoV-2 que con una vacuna de proteína recombinante con un adyuvante. Aunque las respuestas del centro germinal a las vacunas sin ARNm aún no se han probado en personas, los datos de Ellebedys subrayan la potencia de las vacunas de ARNm, dice.
Se descubrieron tipos de anticuerpos valiosos e inesperados
Para Para el inmunólogo Ziv Shulman del Instituto de Ciencias Weizmann en Israel, los datos del equipo son una buena señal de que la vacuna está teniendo el efecto deseado en las personas. Lo que encuentra sorprendente, dice, es el descubrimiento adicional de un tipo inesperado de plasmablasto dirigido a picos en los ganglios linfáticos de los receptores. En este estudio, mientras que la mayoría de los plasmablastos produjeron anticuerpos IgG que circulan en la sangre, una parte sustancial produjo anticuerpos IgA, que normalmente se producen en tejidos mucosos infectados, como el intestino o la nariz.
Es completamente inesperado ver IgA. Los anticuerpos producidos después de inyectar una vacuna en el tejido muscular en la periferia del cuerpo solo se esperan de las vacunas que se administran a través de los tejidos de las mucosas, como la boca o la nariz, dice Shulman, que no participó en el estudio. Pero su presencia es algo bueno. Lo más probable es que migren a los tejidos de las mucosas y proporcionen protección a los mismos, cosa que los anticuerpos IgG también pueden hacer, pero no con tanta eficacia. [Los IgA] podrían bloquear la entrada del virus en el sitio donde ingresa a nuestro cuerpo, dice Shulman. No está claro el origen exacto de esos plasmablastos que expresan IgA, por ejemplo, si se originan a partir de reacciones del centro germinal inducidas por la vacuna o de células inmunitarias de memoria reactivadas de infecciones previas por coronavirus que causaron un resfriado común, señala.
Los hallazgos contrastan con un análisis de autopsia publicado el año pasado que informó que algunos pacientes gravemente infectados con COVID-19 no desarrollan centros germinales, lo que generó cierta preocupación entre los investigadores de que esto presagiaría una pobre eficacia de la vacuna. Singh señala que la memoria inmunológica de la infección por SARS-CoV-2 puede ser muy variable. Hay más consistencia en la inmunidad mediada por vacunas. Preferiría obtener [inmunidad] de esta manera que pasar por la vía infecciosa.
Ambos investigadores elogian el método del equipo para examinar las reacciones del centro germinal en curso en individuos vivos. Esto realmente no es un procedimiento simple para hacer en personas sanas, agrega Shulman. Por supuesto, quedan preguntas, como cuánto duran las reacciones del centro germinal más allá de las siete semanas, y si estas reacciones de hecho producen células B plasmáticas de larga vida. Esas células migran a la médula ósea y persisten allí durante décadas, secretando anticuerpos continuamente en el torrente sanguíneo como un aluvión de misiles. Una pregunta persistente es, ¿vamos a recibir [la vacuna] todos los años como una vacuna contra la gripe, o vamos a generar una respuesta a largo plazo? pregunta Singh.
Una semana después de la segunda inyección, el equipo de Ellebedys analizó más de cerca los anticuerpos producidos por algunas de las células B del centro germinal que atacan a los picos. Curiosamente, algunos también reaccionaron con las proteínas de pico de otros coronavirus que causan el resfriado común. Es probable que la vacuna no solo haya creado nuevas células, sino que aparentemente también reintegró células B de memoria veteranas de infecciones anteriores en el entrenamiento del centro germinal.
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El hallazgo podría ayudar a guiar a los científicos hacia un anticuerpo que pueda neutralizar todos los coronavirus y una vacuna que proteja contra todos ellos, señala Ellebedy. Sería un gran anticuerpo para encontrar.
A. Ellebedy et al., Las vacunas de ARNm del SARS-CoV-2 inducen una fuerte reacción en el centro germinal en humanos, Research Square, doi:10.21203/rs.3.rs-310773/v1, 2021.