Vacunación in situ: un tratamiento contra el cáncer que lleva un siglo en desarrollo
ARRIBA: © ISTOCK.COM, SELVANEGRA
En abril pasado, el oncólogo de Mount Sinai Joshua Brody y su equipo anunciaron un ensayo clínico que administra moduladores inmunitarios directamente al entorno del tumor que estimulan el sistema inmunitario del paciente para tratar varios tipos de cáncer. El enfoque se llama vacunación in situ y puede tomar muchas formas, como un virus o radiación dirigida. Lo que todos tienen en común es que se administran directamente en un tumor para ayudar al sistema inmunitario a reconocer y atacar la malignidad y luego, idealmente, a otras células cancerosas que hayan hecho metástasis en todo el cuerpo.
Junto Con el anuncio del ensayo clínico, Brody y su equipo publicaron datos preliminares que muestran que 8 de cada 11 pacientes con linfoma vieron disminuir sus tumores tratados, y en tres pacientes incluso los tumores distantes no tratados disminuyeron en respuesta a la vacuna in situ. Brody dice que aunque sabía que el tratamiento era…
Brodys es uno de los muchos ensayos clínicos que prueban una nueva generación de vacunas in situ. Aunque una vacunación in situ, una inyección de bacilo Calmette-Guerin (BCG), una cepa inactivada de la bacteria de la tuberculosis, aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para tratar el cáncer de vejiga, ha estado en el mercado durante décadas, no se aprobaron más hasta unos pocos hace años, cuando Amgens T-VEC, que utiliza un virus del herpes genéticamente modificado, recibió luz verde para tratar el melanoma.
Ahora, gracias a una imagen más completa de la inmunidad adaptativa y al avance de los enfoques inmunoestimulantes Además del tratamiento del cáncer, la vacunación in situ ha visto un resurgimiento del interés, y muchos investigadores están entusiasmados con la posibilidad de combinar la técnica con otras inmunoterapias. De hecho, en el nuevo ensayo, los pacientes de Brodys recibirán tanto la vacuna como un inhibidor de puntos de control, lo que quita los frenos al sistema inmunitario.
Hay mucho entusiasmo sobre [la vacunación in situ] debido a la reconocimiento del potencial de las modalidades combinadas para obtener terapias más efectivas, dice el oncólogo Zachary Morris de la Universidad de Wisconsin.
Inmunosupresión en el cáncer
En el caso del cáncer, las células dendríticas son responsables de reconocer antígenos asociados a tumores y presentárselos a las células T, que utilizan esa información para atacar y destruir las células cancerosas. Algunos de estos antígenos están presentes en la superficie de las células tumorales, otros son secuestrados y solo se liberan cuando algunas de las células tumorales mueren. Una vez que las células T aprenden a reconocer un antígeno en particular, pueden atacar a cualquier célula que lo produzca, no solo en el sitio del tumor, sino en cualquier parte del cuerpo.
El objetivo de la vacunación in situ es tomar una tumor inmunosupresor y poner algo que es altamente reconocido por el sistema inmunológico.
Steven Fiering, Dartmouth College
Pero los tumores tienen sus propias defensas. Secretan moléculas que suprimen el sistema inmunitario local de innumerables formas, como inactivar las células T y prevenir el reclutamiento de células dendríticas presentadoras de antígenos. Los científicos han elaborado varias estrategias para reactivar una respuesta de células T contra los tumores. Algunos de los ejemplos más exitosos son los inhibidores de puntos de control, que se unen a las células T para impedir que las moléculas de la célula tumoral se unan a ellas y las apaguen. Si bien la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. ha aprobado varios inhibidores de puntos de control, no funcionan para todos los pacientes o todos los tipos de cáncer.
Otra estrategia floreciente es eliminar las células dendríticas o las células T de los pacientes y diseñarlas en el laboratorio. para presentar o reconocer ciertos antígenos asociados a tumores, y luego infundirlos nuevamente en el cuerpo de un paciente. Si bien estas estrategias conocidas como vacunas de células dendríticas y terapia de células CAR T son prometedoras, los antígenos asociados a tumores varían ampliamente tanto dentro como entre individuos, por lo que las células de cada persona se diseñan por separado, lo que puede llevar semanas o más y ser extremadamente costoso. Además, a veces el tumor puede evolucionar para expulsar un antígeno en particular, dice Silke Paust, inmunóloga del Instituto de Investigación Scripps. Cuando esto sucede, el cáncer ya no responde al tratamiento que lo ayudó a reconocer ese antígeno.
Ver Vacunas personalizadas contra el cáncer en ensayos clínicos
La vacunación in situ es otra opción. En lugar de diseñar células en el laboratorio, los científicos usan radiación o inyecciones de virus especiales que matan algunas de las células cancerosas y estimulan el tumor para que libere los antígenos ocultos en su interior, esencialmente creando una vacuna personalizada dentro del cuerpo. Las células dendríticas cercanas se activan para recoger y presentar estos antígenos tumorales, estimulando a las células T a combatir el cáncer. Las células inmunitarias entrenadas luego circulan por todo el cuerpo.
La razón por la que el cáncer sobrevive es porque el cáncer puede suprimir la respuesta contra sí mismo, dice Steven Fiering, inmunólogo de Dartmouth College. El objetivo de la vacunación in situ es tomar un tumor inmunosupresor y colocar algo que sea altamente reconocido por el sistema inmunitario.
La próxima generación de vacunas in situ
Los investigadores han se centró en activar las células dendríticas que existían en el microambiente, pero Brody quería asegurarse de que hubiera suficientes células dendríticas para hacer el trabajo. Quería saber: ¿Qué sucede si introduce una tonelada más de células dendríticas en el tumor? El primer componente del tratamiento de los equipos de Brodys, un ligando de origen natural llamado ligando de tirosina quinasa 3 similar a Fms (Flt3L), envía señales moleculares que reclutan células dendríticas en el lugar de la inyección.
La mayoría de los casos notificados recientemente los ensayos no han incluido este componente, dice. Hay otros investigadores que exploran estrategias para promover la proliferación de células dendríticas, agrega. Durante los próximos tres años, escucharemos sobre un número cada vez mayor de estas [terapias].
Hasta ahora, el éxito ha sido moderado.
Joshua Brody, Mount Sinai
Después de la inyección de Flt3L, los pacientes tratados en el ensayo preliminar de Brody recibieron radioterapia de dosis baja para eliminar las células tumorales y estimularlas para que liberen antígenos asociados a tumores. Finalmente, los pacientes recibieron una serie de inyecciones de un agonista del receptor tipo toll, un estimulante inmunológico que activa las células dendríticas presentadoras de antígenos.
Paust dice que la estrategia es muy inteligente y que si es efectiva, tiene el potencial para abordar varias preocupaciones de otras terapias para todo tipo de cánceres. No solo podría ser más rápido y menos costoso que algunas terapias, sino que, dado que no depende de la presencia de uno o dos antígenos específicos, es menos probable que el tumor se adapte y escape a la terapia.
Quizás la mayoría Lo que es más importante, los pacientes del estudio de Brody tuvieron pocos efectos adversos, la mayoría de los cuales fueron síntomas relativamente leves similares a los de la gripe o fiebre. Este buen perfil de seguridad es común a muchos tipos de inmunoterapias contra el cáncer en el mercado y en desarrollo, señala Paust. La inmunoterapia contra el cáncer es el camino del futuro, porque es mucho menos tóxica que la quimioterapia.
La vacunación in situ en particular se presenta como una opción más segura para los pacientes incluso que otras inmunoterapias. Debido a que el tratamiento se localiza en el sitio del tumor, dice Morris, la vacunación in situ puede limitar las toxicidades sistémicas porque no se administra [al paciente] tantos agentes, sino que se los administra en el lugar clave.
Muchas vacunas in situ nuevas están actualmente en fase de prueba. Hasta ahora, el éxito ha sido moderado, dice Brody. El uso de virus oncolíticos, como T-VEC, que preferentemente infectan y eliminan las células cancerosas para que liberen antígenos que no habían estado expuestos anteriormente, es una estrategia cada vez más popular para administrar tratamientos directamente a los tumores.
Las inmunoterapias combinadas continúan superando a las terapias individuales.
La investigación de Brody es ilustrativa de otro tema amplio en el desarrollo de la inmunoterapia: el movimiento hacia la combinación de múltiples fármacos inmunomoduladores. En los datos publicados por Brody y su equipo en abril cuando anunciaron el nuevo ensayo, mostraron que el 80 % de los ratones tratados con la vacuna más un inhibidor de puntos de control experimentaron una remisión durante tres meses, en comparación con el 40 % de los tratados solo con la vacuna. , y ninguno de los tratados con solo el bloqueo del puesto de control. La combinación fue muchísimo más eficaz que el tratamiento de punto de control por sí solo, dice Brody.
Los resultados fueron tan prometedores, dice Brody, que los pacientes del nuevo ensayo recibirán un inhibidor de punto de control, que él cree aumentará la eficacia de la vacuna. Además del nuevo ensayo que prueba la combinación en pacientes con linfoma, mama y cáncer de cabeza y cuello, el equipo también está realizando estudios preclínicos para probar la técnica en cáncer de hígado y de ovario.
Muchos investigadores están probando in situ vacunas junto con otros tratamientos, especialmente inhibidores de puntos de control. Esto incluye el T-VEC previamente aprobado, que según Brody tiene una eficacia limitada por sí solo, pero actualmente se encuentra en un ensayo de fase 3 en combinación con un inhibidor de puntos de control.
Estamos realmente en la infancia de la inmunoterapia contra el cáncer. , dice Fiering. La mayoría de las personas que hacen inmunoterapia entienden que van a seguir aumentando las tasas de supervivencia al combinar cosas.
Emma Yasinski es una reportera independiente con sede en Florida. Síguela en Twitter @EmmaYas24.
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