Vacunas versus mutantes
ARRIBA: ISTOCK.COM, NADIA_BORMOTOVA
El estado de ánimo optimista en torno a los lanzamientos de vacunas contra el COVID-19 se ha visto empañado por nuevas variantes del virus, que podrían pisotear la eficacia de las vacunas o escapar de ellas por completo. Ya, resultados de ensayos recientes de Johnson & Johnson y de Novavax sugieren que una variante que surgió por primera vez en Sudáfrica (B.1.351) y probablemente una variante identificada en Brasil (P.1) están escapando parcialmente a la protección proporcionada por sus vacunas.
Específicamente , las mutaciones en las proteínas de pico de los virus les permiten evitar que se unan a los anticuerpos producidos después de la vacunación o la infección natural. La variante sudafricana parece escapar parcialmente a las respuestas de anticuerpos, dice Dan Barouch, director del Centro de Virología e Investigación de Vacunas del Centro Médico Beth Israel Deaconess en Boston. Dado que se espera que surjan variantes novedosas, la pregunta es, ¿qué vacunas serían más rápidas de reajustar y fabricar si las actualizaciones fueran necesarias?
Algunos fabricantes de vacunas ya han anunciado que se están preparando para vacunas de segunda generación. Puede que no sea necesario, pero probablemente sea un buen seguro para comprar en este momento, dice el inmunólogo Alessandro Sette del Instituto de Inmunología de La Jolla.
Una solución rápida
De los enfoques para diseñar o rediseñar una vacuna, las vacunas de ARNm son las más expeditas. Empaquetan la receta genética para la proteína de punta SARS-CoV-2 dentro de una nanopartícula, que es engullida por células que luego fabrican la proteína y guían al sistema inmunitario para que la reconozca. Están utilizando ARNm sintetizado químicamente. No se necesitan células, por lo que es mucho más rápido de producir y luego purificar, dice la inmunóloga Sarah Caddy de la Universidad de Cambridge. Marzo de 2020. La vacuna de ARNm de Pfizer/BioNTechs no se quedó atrás y fue la primera en obtener la autorización de uso de emergencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU., superando a Moderna por una semana en diciembre pasado.
No me sorprendería si todos los fabricantes de vacunas ahora están haciendo versiones que abordarán la cepa brasileña y sudafricana, y [la] [cepa] del Reino Unido por si acaso.
Luke ONeill, Trinity College Dublin
Cuanto más simple sea la vacuna, más fácil y rápido sería actualizarla, Wolfgang Leitner, jefe de la sección de inmunidad innata del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), le dice a The Scientist en un correo electrónico. Cambiar una secuencia de ARN solo requeriría cambiar el plásmido que se usa como plantilla para hacer el ARN, y modificar una secuencia en un plásmido también es bastante simple. De hecho, Moderna se apresuró a despegar nuevamente y anunció a fines del mes pasado que tenía una vacuna de refuerzo candidata que codifica la proteína de punta B.1.351 lista para ser probada en un ensayo clínico en los EE. UU.
Podría decirse que el siguiente tipo de vacuna más rápido de fabricar es la variedad basada en vectores, que ofrece la receta de proteína de pico utilizando un virus vivo. Para hacer el producto de la Universidad de Oxford y AstraZenecas, por ejemplo, se diseñado para convertirse en mini fábricas de vacunas, antes de abrirse de golpe para liberar un vector de adenovirus debilitado que lleva el gen de la proteína de pico. dice Luke ONeill, inmunólogo del Trinity College Dublin. Pero según Caddy, actualizar las vacunas basadas en vectores debería ser tan sencillo como renovar las de ARNm. La secuencia solo necesita insertarse en la secuencia del adenovirus, luego el adenovirus crece y se purifica.
Otra opción para luchar contra los mutantes es cambiar no solo la secuencia de picos entregada por ARNm y basado en vectores. vacunas, sino para agregar proteínas adicionales del virus a su carga. Caddy aboga por incluir la nucleoproteína que envuelve el genoma del virus en las vacunas contra la COVID-19. La nucleoproteína no muta tanto, dice, y es más probable que las mutaciones hagan que el virus no funcione.
Hay un par de vacunas en desarrollo (pero lejos de estar listas tiempo) que codifican proteínas virales adicionales, señala Leitner. El desafío es que son más complejos y, por lo tanto, tardan más en desarrollarse.
Barouch está de acuerdo. Agregar proteínas sin picos aumentaría la complejidad y ralentizaría los plazos, dice, por lo que es probable que no se haga a menos que las vacunas con picos solo fallen.
¿Todo sobre ese pico?
Aunque agregar antígenos adicionales al ARNm y vacunas basadas en vectores retrasaría los tiempos de producción de estas vacunas producidas rápidamente, otro enfoque de vacuna popular ya tiene la ventaja de activar el sistema inmunitario para que reconozca múltiples partes del virus: virus SARS-CoV-2 inactivados. Este enfoque implica producir grandes cantidades de virus en cultivos celulares y luego tratar los virus con un químico para que dejen de ser infecciosos. Este proceso puede llevar más tiempo, sin mencionar los desafíos de estandarizar la inactivación y realizar controles de calidad esenciales para garantizar que el virus sea realmente seguro, por lo que las vacunas de este tipo han quedado rezagadas con respecto a las vacunas de ARNm y basadas en vectores. Pero la ventaja es que el sistema inmunitario ve un virus completo, no solo la proteína de pico.
Incluso si hay mutantes de pico, habrá otros anticuerpos que [las vacunas inactivadas] llevarán a otras proteínas en el virus, dice ONeill. Por esa razón, es más probable que estas vacunas sean valiosas frente a las variantes, agrega Caddy, porque obtienes una respuesta contra otras proteínas, que no mutan tan rápido como el pico.
Si y cuándo se necesitarán estas vacunas mejoradas sigue siendo una gran pregunta.
Leitner agrega que producir nuevas vacunas para COVID-19 simplemente implicaría desarrollar una nueva variante. Cuando se trata de virus desactivados, en realidad los clasificaría entre los más fáciles de actualizar, dice, siempre que la variante crezca tan bien (quizás incluso mejor) que el virus original.
No todo el mundo está de acuerdo en que sea útil centrarse en más antígenos. El inmunólogo Danny Altmann del Imperial College London dice que la inmunidad de las células T y las células B se obtiene a partir de muchas partes del virus de tipo salvaje, pero no puedo ver evidencia sólida de que existan fuertes correlatos de protección fuera de la neutralización de picos. En otras palabras, las vacunas que se dirigen a la proteína del pico tienen más probabilidades de ofrecer protección contra la infección por SARS-CoV-2.
El inmunólogo Kingston Mills del Trinity College Dublin está de acuerdo en que neutralizar el pico es crucial y que otros objetivos son de importancia periférica para las vacunas COVID-19. Las proteínas sin espiga pueden generar respuestas de células T que pueden ayudar, pero no generarán anticuerpos neutralizantes, y los anticuerpos contra N [nucleoproteína] u otras proteínas no tendrán un papel en la inmunidad protectora, dice.
Por ahora, entonces, los fabricantes de vacunas se centran en actualizar las secuencias de proteínas de punta en sus inyecciones para que coincidan con las variantes que parecen estar evadiendo parcialmente los anticuerpos contra el SARS-CoV-2. Incluso para las vacunas a base de proteínas, la cuarta estrategia principal para fabricar vacunas para COVID-19, que implica la producción de la proteína de pico en el laboratorio, que en Leitner considera que es el proceso más complicado de todos, las empresas ya están avanzando en una segunda generación de inyecciones. . En enero, por ejemplo, Novavax anunció que comenzó a desarrollar nuevas versiones de su vacuna basada en proteínas contra cepas emergentes. Se están realizando estudios en animales y podríamos estar en la clínica dentro de uno o dos meses, informa un portavoz de Novavax a TEl científico en un correo electrónico.
No me sorprendería si todos los fabricantes de vacunas ahora están haciendo versiones que abordarán la cepa brasileña y sudafricana, y [la] [cepa] del Reino Unido en buena medida, dice ONeill.
¿Qué tan pronto se necesitan actualizaciones de vacunas?
Si y cuándo se necesitarán estas vacunas mejoradas sigue siendo una gran pregunta. Hay dos líneas principales de evidencia a considerar para determinar cómo las nuevas variantes están afectando la eficacia de la vacuna. Primero, los resultados de los ensayos clínicos más recientes: Novavax logró más del 90 por ciento de efectividad en la prevención de COVID-19 en un ensayo de Fase 3 en el Reino Unido, según un análisis provisional, pero solo un 60 por ciento de efectividad en un ensayo más pequeño en Sudáfrica donde B .1.351 es abundante. Para su vacuna basada en vectores de adenovirus, Johnson & Johnson informó una eficacia del 72 por ciento en los EE. UU., pero del 66 por ciento en América Latina y del 57 por ciento en Sudáfrica, donde las variantes preocupantes son más frecuentes. La conclusión es que estos mutantes de picos parecen estar reduciendo la protección que pueden proporcionar las vacunas.
En segundo lugar, los estudios de laboratorio: para explorar los efectos de las variantes de las vacunas Moderna y Pfizer/BioNTech, los investigadores tomaron suero de personas vacunadas y probaron cómo les fue frente a las nuevas variantes de picos. Estos experimentos mostraron que las respuestas de anticuerpos se redujeron de seis a ocho veces. Pero debido a los altos títulos de anticuerpos que generan las vacunas, esto todavía está en el rango protector, según Barouch, quien participó en el desarrollo de Johnson & vacuna Johnson. Estos resultados in vitro sugieren que estas vacunas provocan niveles de anticuerpos lo suficientemente altos como para neutralizar las nuevas variantes.
Sin embargo, el desafío que plantean las nuevas variantes se destacó por un anuncio de que estudios de laboratorio similares encontraron que la vacuna de AstraZeneca proporciona protección mínima contra el COVID-19 leve y moderado tras la infección con la variante B.1.351, mucho menos que la protección que brinda contra la cepa SARS-CoV-2 original. El Financial Times informó que había visto resultados de ensayos para respaldar este hallazgo, aunque aún no se ha determinado la efectividad de las vacunas contra enfermedades graves. Sudáfrica detuvo el lanzamiento de la vacuna tras el anuncio. Sarah Gilbert, de la Universidad de Oxford, dice en un comunicado de prensa que ahora se están realizando esfuerzos para desarrollar una nueva generación de la vacuna.
Será difícil saber a partir de muestras de suero si un mutante ha escapado a una vacuna o cuándo, en parte porque los investigadores no saben dónde trazar la línea entre una respuesta inmunitaria que protege contra el SARS-CoV-2 y uno que no lo es. No sabemos con certeza exactamente qué tipos de respuestas inmunitarias o qué títulos de anticuerpos son realmente necesarios para la protección de vacunas clínicas en humanos, dice Barouch. Cuando él y sus colegas transfirieron suero convaleciente a macacos y los desafiaron con el SARS-CoV-2, descubrieron que los niveles de anticuerpos relativamente bajos protegían a los primates, pero solo si el suero contenía niveles adecuados de células T asesinas CD8+.
La participación de estas células T, que matan a las células infectadas con virus, complica el cuadro. Tener más células T CD8+ está relacionado con una COVID-19 más leve. Hasta ahora, según sus cálculos, Sette dice que las células T estimuladas por vacunas o infección a un linaje temprano de SARS-CoV-2 deberían reconocer en gran medida las nuevas variantes. Estudió las respuestas de las células T en COVID-19 y descubrió que las células T de una persona promedio reconocen múltiples partes del SARS-CoV-2 al menos de 15 a 20 piezas diferentes, dice, incluso en el pico y varias otras proteínas. Por esa razón, concluye, es muy poco probable que el virus pueda mutar para escapar del reconocimiento de las células T.
Se sospecha que algunas vacunas provocan una respuesta de las células T más fuerte que otras. Las vacunas basadas en vectores y de ARNm, por ejemplo, reflejan la infección natural con el SARS-CoV-2, formando la proteína de pico dentro de las células, un proceso que se cree que activa fuertemente las células T asesinas, dice Barouch, mientras que las vacunas basadas en proteínas y de virus inactivados generalmente no genere una fuerte respuesta de células T CD8. Los adyuvantes químicos utilizados en las vacunas de proteínas y virus inactivados pueden promover las células T asesinas, dice Sette, y aún no se han realizado comparaciones de células T y anticuerpos entre vacunas.
Podría haber diferencias entre las plataformas [de vacunas] en términos de diferentes respuestas inmunitarias, o diferentes niveles de respuestas de células T, dice Barouch. Esa podría ser la razón por la que algunas plataformas pueden ser mejores que otras para abordar las variantes. Pero eso es teórico, y no lo sabemos con seguridad.