Variantes en el gen del canal de agua se relacionan con un sueño más reparador

ARRIBA: ISTOCK.COM, BENJAVISA

A medida que las personas pasan por fases de sueño profundo, cuando los patrones de actividad neuronal forman ondas lentas a través del cerebro, pulsos de líquido cefalorraquídeo bañan el cerebro, posiblemente como un medio para eliminar la basura molecular. Crítico para el proceso de limpieza es el canal de agua acuaporina-4 (AQP4), que está presente en las membranas de los astrocitos, según experimentos en roedores. La AQP4 es necesaria para el flujo de LCR a través del cerebro mientras viaja a través de una serie de vasos linfáticos que forman el sistema glinfático y eliminan los desechos del cerebro.

En un artículo publicado el 5 de mayo en PLOS Biology, los investigadores conectan los puntos entre AQP4 y el sueño en las personas. Demostraron que los individuos con un conjunto de ocho polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en AQP4  tienen más energía de onda lenta mientras duermen, lo que es característico de los estados profundos de sueño, que aquellos sin las variantes. Y tienen una mejor función cognitiva después de la privación del sueño que las personas sin esos SNP.

Este artículo es emocionante porque da la primera pista de que tal vez en los humanos, la forma en que dormimos y cuán profundamente dormimos en realidad podría estar relacionado con cuán eficientes son nuestros cerebros para llevar a cabo este proceso de intercambio de flujo de fluidos, dice Laura Lewis, ingeniera biomédica de la Universidad de Boston. Ella no participó en el estudio, pero dirigió el equipo que demostró la conexión entre la actividad neuronal de onda lenta durante el sueño profundo y la entrada de líquido cefalorraquídeo en las personas el año pasado.

Observe las ondas de líquido que bañan el cerebro durmiente, quizás para Eliminar residuos

Aunque estudios anteriores han demostrado que las personas tienen algunos aspectos del sistema glinfático, no está claro si los factores responsables del flujo de fluidos también están presentes en los humanos. Los métodos de rastreo transgénico y de etiquetas de radio que los investigadores han usado para explorar el sistema glinfático en roedores son demasiado invasivos para ser usados en personas, así que cuando Sebastian Holst, un postdoctorado en la Unidad de Investigación de Neurobiología del Hospital Universitario de Copenhague, y sus colegas quisieron buscar para obtener más evidencia del sistema glinfático en el cerebro humano, necesitaban otra forma de acceso.

Debido a que AQP4 juega un papel central en la función glinfática en roedores, comenzaron investigando qué tipo de variaciones en AQP4&nbsp ;existen en las personas y si esas variantes podrían afectar el flujo de líquidos y, por lo tanto, el sueño. En la base de datos dbSNP, los investigadores encontraron un grupo de ocho SNP AQP4 que casi siempre se heredan juntos y representan aproximadamente una quinta parte de las copias del gen presente en personas en Europa, EE. UU. y Este o sur de Asia. En el estudio actual, los autores se refieren a estos ocho SNP como el haplotipo menor y a la secuencia más común como el haplotipo principal.

Un estudio de 2017 mostró que en realidad existe un vínculo funcional entre una de estas variantes. . . y cuánta aquaporin-4 parece expresarse, dice Holst. Las células cultivadas que portaban el haplotipo menor tenían una menor expresión de AQP4, lo que, si se cumple en el cerebro humano, podría cambiar el flujo glinfático.

En el último estudio, el equipo de investigación recurrió a sangre recolectada previamente muestras de 123 personas que habían sido parte de un estudio de privación del sueño. Ellos genotiparon las muestras y encontraron que 52 sujetos portaban al menos una copia del haplotipo menor, mientras que 71 tenían solo el haplotipo principal. Aquellos con el haplotipo menor, que probablemente tienen una menor expresión de AQP4, mostraron más actividad eléctrica de onda lenta durante el sueño, especialmente al comienzo de la noche, que aquellos con el haplotipo mayor. También informaron que tenían menos sueño y se desempeñaron mejor en una tarea que medía su estado de alerta cada tres horas durante 40 horas de vigilia prolongada.

Aunque aún no podemos estar seguros, realmente parece que cuanto más profundo dormimos , cuantas más ondas lentas produce el cerebro [y] más espacio libre hay, dice Holst a The Scientist. El hecho de que podamos ver esta asociación entre este canal que permite ese flujo [glinfático] en el cerebro de los roedores y cuán profundamente alguien duerme. . . es una indicación de que esto también está presente en el cerebro humano. Todavía tenemos muchos estudios interesantes por delante para demostrar realmente que este es el caso.

Los autores plantean la hipótesis de que las personas con el haplotipo principal, que expresan más AQP4, necesitan menos actividad eléctrica de onda lenta para estimular el flujo glinfático. Por el contrario, las personas que expresan menos AQP4 duermen más profundamente, quizás para generar una actividad eléctrica de onda más lenta, que luego inicia el flujo glinfático. Estas interacciones establecen un circuito de retroalimentación entre el sueño, la actividad eléctrica y el flujo de líquido glifático, escriben.

Un estudio como este realmente valida el trabajo preclínico que está en curso y puede brindar grandes conocimientos sobre las enfermedades neurodegenerativas, dice Philip. Haydon, un neurocientífico de la Universidad de Tufts que no participó en el estudio. Además de la necesidad demostrada de AQP4 para la depuración glifática, investigaciones previas también han establecido asociaciones entre las variantes de AQP4  y trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer.

En pacientes con enfermedad de Alzheimer , se sabe que puede haber reducido . . . actividad de ondas lentas durante el sueño no REM, y también existe la idea de que en los pacientes con enfermedad de Alzheimer se obtiene menos depuración glifática, explica. Ahora, de acuerdo con su artículo, se podría predecir que una menor depuración glifática estimularía una mayor actividad de ondas lentas, pero está viendo en pacientes que hay una reducción en la actividad de ondas lentas. Esto plantea dudas sobre si el ciclo de retroalimentación que predicen los autores se ha roto durante el envejecimiento y la enfermedad, dice.

No tengo ninguna respuesta. solo tengo preguntas Y lo que me encanta es que tienes una observación real que está muy claramente documentada en personas, agrega Haydon. Y esto ahora nos permite volver a los modelos animales y comenzar a hacer las preguntas que, con suerte, nos permitirán volver a las personas.

SM Ulv Larsen et al., Haplotype of the el canal de agua astrocítico AQP4 está asociado con la regulación de energía de onda lenta en el sueño NREM humano, Biología PLOS, doi:10.1371/journal.pbio.3000623, 2020.

Corrección (19 de mayo): el artículo se actualizó para reflejar la incidencia de los haplotipos mayores y menores en las personas . El Científico lamenta el error.