Vía de tolerancia a la morfina identificada en ratones
ARRIBA: ISTOCK.COM, VIKTORCAP
Los pacientes con enfermedades terminales a menudo reciben morfina para ayudarlos a sobrellevar el dolor intenso. Sin embargo, el uso crónico de morfina y otros opioides puede ser contraproducente: no solo puede disminuir la eficacia de los medicamentos con el tiempo, sino que algunos pacientes encuentran que las dosis repetidas empeoran aún más el dolor. Encontrar una manera de bloquear estas complicaciones a largo plazo del uso de morfina ofrecería un gran paso adelante en el manejo del dolor, pero los mecanismos moleculares involucrados han sido difíciles de desentrañar.
Ahora, investigadores dirigidos por Wen-Li Mi en la Universidad de Fudan en Shanghai han identificado una secuencia de señalización celular involucrada tanto en la tolerancia como en el aumento de la sensibilidad al dolor (hiperalgesia) provocada por el uso regular de morfina en ratones. La supresión de esta vía en los animales eliminó ambos efectos secundarios, lo que aumenta la posibilidad de que se pueda hacer lo mismo en las personas, informan los investigadores el 7 de septiembre en Science Signaling.
Venetia Zachariou, un neurocientífico y farmacólogo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York que no participó en el trabajo, dice que el estudio ofrece una de las vistas más claras hasta el momento de cómo la morfina afecta el comportamiento celular. Aquí tenemos las moléculas y vías específicas y el curso de tiempo exacto de los eventos que conducen a la hiperalgesia. Así que el estudio es bastante novedoso en este sentido.
La investigación se centró en las células llamadas astrocitos y oligodendrocitos de la columna vertebral. Ambas son células gliales, que soportan el sistema nervioso. Cuando los ratones fueron expuestos a la morfina, estas células respondieron aumentando la expresión de una proteína de señalización llamada interleucina 33 (IL-33), así como su receptor, ST2. Se sabe que la IL-33 desempeña un papel clave en el sistema inmunitario y, a menudo, provoca que las células aumenten la producción de otras moléculas de señalización llamadas citoquinas. En el nuevo estudio, los investigadores encontraron que a través de ST2, IL-33 activaba la producción y liberación de una citoquina llamada CXCL12 de los astrocitos.
Para probar cómo el aumento de IL-33 y ST2 altera los efectos de las morfinas en Para evaluar la respuesta al dolor de los ratones, los investigadores utilizaron ratones knockout a los que les faltaban los genes relevantes, introdujeron ARN inhibidores que eliminaron la expresión de genes en ratones de tipo salvaje o inyectaron anticuerpos en ratones de tipo salvaje para reducir su influencia. Cuando estos animales tratados o modificados recibieron morfina a lo largo del tiempo, mostraron una tolerancia al dolor más confiable que los ratones de control, como lo indican las pruebas de comportamiento que rastrean cuándo los animales mueven las patas y la cola en respuesta al calor. Los investigadores encontraron resultados similares cuando redujeron la expresión de CXCL12 o bloquearon su receptor en ratones.
En conjunto, estos datos de comportamiento demostraron que la señalización espinal de IL-33ST2 contribuye a [la hiperalgesia inducida por morfina] y la tolerancia a los analgésicos, concluyen los autores en el artículo. Continúan sugiriendo que la inyección de anticuerpos que se dirigen a IL-33 o ST2 en el líquido cefalorraquídeo de una persona podría usarse potencialmente para prevenir y/o tratar los efectos secundarios causados por tratamientos repetidos con opioides.
Este estudio muestra un papel importante de los astrocitos en la hiperalgesia y la tolerancia inducidas por los opioides, dice el neurobiólogo Ru-Rong Ji, director del Centro de Medicina Traslacional del Dolor en el Centro Médico de la Universidad de Duke, a The Científico en un correo electrónico. Los hallazgos son clínicamente relevantes, agrega, pero aún queda un largo camino por recorrer. Este estudio no probó fármacos clínicamente relevantes.
Zachariou advierte de manera similar que, si bien los animales son un buen modelo para explorar la respuesta fisiológica a la morfina, los ratones no pueden decirle que se sienten peor o que tienen dolores musculares.
Agrega que esta es probablemente una de varias vías que pueden impulsar la tolerancia a la morfina y la hiperalgesia. Los factores ambientales y genéticos también podrían contribuir, así como otras interacciones moleculares más allá de la columna vertebral. Si las intervenciones en esta vía particular que identifica el estudio son suficientes, entonces tenemos un buen objetivo. Pero definitivamente hay caminos adicionales y complementarios en los que uno puede pensar.