Los investigadores pueden haber desbloqueado la barrera hematoencefálica
Fig. 1: Unc5B endotelial controla la integridad de BBB. una estrategia de eliminación del gen Unc5B usando inyección de tamoxifeno en ratones adultos. b Tinción de inmunofluorescencia con los anticuerpos indicados e imágenes confocales de secciones de cerebro adulto en P67, 30 minutos después de la inyección de cadaverina iv y reproducidas en cerebros n=4 Unc5Bfl/fl y n=5 Unc5BiECko. c Cuantificación del contenido de tinte en cerebros y órganos periféricos en P67, 30 min después de la inyección de cadaverina iv, n = 11 Unc5Bfl/fl y n = 10 cerebros Unc5BiECko (valor de p exacto = 0,0000397); n=5 Unc5Bfl/fl y n=10 Unc5BiECko pulmones, riñones y corazones; n=6 Unc5Bfl/fl y n=5 Unc5BiECko tractos gastrointestinales. Cada punto representa un ratón. d Tinción de inmunofluorescencia con los anticuerpos indicados e imágenes confocales de secciones de cerebro adulto, reproducidas en cerebros n=4 Unc5Bfl/fl y n=4 Unc5BiECko. e Cuantificación de endomucina+ densidad vascular. Cada punto representa la media de varias imágenes, n=6 Unc5Bfl/fl y n=7 Unc5BiECko cerebros. Un valor de ratón de control se estableció como 1. f Imágenes confocales de barrido de azulejos de secciones de cerebro Unc5BiECko adulto en P67, 30 minutos después de la inyección de cadaverina iv y reproducidas en n = 3 cerebros Unc5Bfl/fl y n = 3 Unc5BiECko. g Tinción de inmunofluorescencia de Unc5B e imágenes confocales de escaneo de mosaico de secciones de cerebro, reproducidas en n = 4 ratones. Los recuadros muestran mayores aumentos de las áreas corticales. h Tinción de inmunofluorescencia con los anticuerpos indicados e imágenes confocales de secciones de cerebro adulto, reproducidas en cerebros n=4 Unc5Bfl/fl y n=4 Unc5BiECko. Punta de flecha: pericito Unc5B+/CD13+. i, j Unc5Bfl/fl se cruzó con PDGFRCreERT2 y la permeabilidad de BBB se evaluó en P67, 30 minutos después de la inyección de cadaverina iv, n = 6 cerebros Unc5Bfl/fl yn = 10 Unc5BiPCko. Cada punto representa un ratón. Todos los datos se muestran como SEM medio. NS no significativo, RSP Corteza retroesplenial, PTL Áreas de asociación parietal posterior, SSp Corteza somatosensorial primaria, PIR Corteza piriforme, HI Hipocampo, HY Hipotálamo, TH Tálamo, ST Estriado, CB Cerebelo, M Médula. Se realizó la prueba U de MannWhitney bilateral para el análisis estadístico. Los datos de origen se proporcionan como un archivo de datos de origen. Crédito: Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28785-9
El cerebro está compuesto por miles de millones de células neuronales vulnerables que requieren un entorno protector para funcionar correctamente. Este entorno delicado está protegido por 400 millas de vasculatura especializada diseñada para limitar qué sustancias entran en contacto con el cerebro. Esta barrera hematoencefálica es esencial para proteger el órgano de toxinas y patógenos. Pero en el contexto de la enfermedad neurológica, la barrera «se convierte en su peor enemigo», dice Anne Eichmann, Ph.D., profesora de Medicina (Cardiología) y profesora de fisiología celular y molecular, ya que también bloquea el paso de medicamentos terapéuticos. .
Durante años, el objetivo de los neurocientíficos y biólogos vasculares ha sido encontrar la fórmula mágica para abrir y volver a sellar temporalmente la barrera para la administración de fármacos. Ahora, el equipo de Eichmann ha desarrollado un anticuerpo como herramienta para abrir la barrera hematoencefálica durante un par de horas seguidas, lo que permite la administración de medicamentos a un cerebro enfermo. El equipo publicó sus hallazgos en Nature Communications el 4 de marzo.
«Esta es la primera vez que descubrimos cómo controlar la barrera hematoencefálica con una molécula», dice Eichmann, quien es el principal autor del estudio.
Una investigación básica rigurosa encuentra la clave
El desarrollo y el mantenimiento de la barrera hematoencefálica dependen de lo que se llama la vía de señalización Wnt, que regula un número de procesos celulares cruciales. El equipo de Eichmann buscó averiguar si esta vía podría modularse para abrir la barrera «bajo demanda».
Cuando Kevin Boy, Ph.D., asociado postdoctoral en Yale y primer autor del estudio, se unió al laboratorio de Eichmann en 2017, eligió estudiar una molécula conocida como Unc5B, un receptor de membrana endotelial expresado en las células endoteliales de los capilares. Descubrió que si anulaba este receptor en ratones, estos morían temprano en su desarrollo embrionario porque su vasculatura no se formaba correctamente, lo que indicaba que era una molécula importante en el desarrollo vascular. También descubrió que una proteína conocida como Claudin5, que es importante para crear uniones estrechas entre las células endoteliales de la barrera hematoencefálica, también se redujo significativamente. Esto hizo que el equipo se diera cuenta de que el receptor podría ser importante para mantener esta barrera.
Anteriormente no se conocía ningún vínculo entre Unc5B y la vía de señalización Wnt. A través de este nuevo estudio, el equipo descubrió que el receptor Unc5B controla la vía, funcionando como un regulador aguas arriba.
»Fue un viaje bastante fascinante, especialmente el desarrollo de nuestros anticuerpos bloqueadores y ver que puede abrir la barrera hematoencefálica de una manera muy sensible al tiempo para promover la administración del fármaco», dice Boy.
Boy luego fue un paso más allá y eliminó el receptor en ratones adultos con una sangre ya establecida. -barrera cerebral, y encontró que la barrera permanecía abierta en ausencia del receptor. A continuación, quería determinar qué ligandos que se unen a los receptores y envían señales entre o dentro de las células eran responsables del efecto de barrera. Descubrió que un ligando, Netrin-1, también causaba un defecto en la barrera sanguínea cuando se eliminaba.
Luego, el equipo desarrolló un anticuerpo que podía bloquear la unión de Netrin-1 a su receptor. Al inyectar el anticuerpo, el equipo pudo interrumpir la vía de señalización de Wnt, lo que provocó que la barrera hematoencefálica se abriera temporalmente a pedido.
¿Ayuda para el Alzheimer, la EM, los tumores cerebrales y más?
Debido a que la barrera hematoencefálica bloquea la entrada a todas las moléculas pequeñas, excepto a un pequeño subconjunto, las afecciones neurológicas como el Alzheimer, la esclerosis múltiple, los tumores cerebrales y la depresión son extremadamente difíciles de tratar. Tener control sobre la barrera será útil para futuras empresas de entrega de medicamentos. El equipo aún no ha identificado ninguna complicación potencial, pero planea evaluar la eficacia y la toxicidad potencial del anticuerpo en investigaciones posteriores.
«Esto allana el camino para una investigación básica más interesante sobre cómo el cuerpo construye tal barrera estrecha para proteger sus neuronas y cómo se puede manipular con fines de administración de fármacos», dice Eichmann. «Y también existe la posibilidad de usar esto como una plataforma de administración para que los medicamentos penetren en el cerebro».
En estudios futuros, el equipo espera comprender cómo aplicar sus hallazgos a la administración de quimioterapia para tratar tumores cerebrales. . Actualmente también están trabajando para ver si pueden aplicar su anticuerpo a otras regiones del sistema nervioso central fuera del cerebro.
Explore más
Los investigadores identifican un nuevo mecanismo que regula la permeabilidad de la barrera hematoencefálica en ratones Más información: Kevin Boy et al, Endothelial Unc5B controla la integridad de la barrera hematoencefálica, Comunicaciones de la naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28785-9 Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por la Universidad de Yale Cita: Los investigadores pueden haber desbloqueado la barrera hematoencefálica ( 2022, 16 de marzo) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-blood-brain-barrier.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.