Estudio define grupos de células madre que impulsan los síndromes mielodisplásicos y encuentra una posible opción de terapia dirigida
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Investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas descubrieron que la resistencia al tratamiento en pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS) es causado por dos clases distintas de células madre e identificó posibles enfoques terapéuticos que se dirigen a estas células. Sus hallazgos, que podrían tener beneficios significativos para los pacientes con progresión de la enfermedad, se publicaron hoy en Nature Medicine.
Esta investigación, que abarca estudios preclínicos y clínicos, representa el análisis más grande hasta la fecha de muestras de pacientes con SMD. Si se valida aún más en ensayos clínicos más grandes, los datos sugieren que los perfiles de células madre de MDS podrían considerarse como un biomarcador para guiar el diseño o la elección de líneas de terapia secundarias. Es importante destacar que estos hallazgos indican que el tratamiento con venetoclax induce la muerte de las células madre en uno de los grupos de SMD.
«La mayoría de los casos de SMD no responden a las terapias actuales o recaen», dijo Simona Colla, Ph. .D., profesor asociado de leucemia y autor principal del estudio. «Este estudio proporciona nuevos conocimientos sobre las causas del fracaso de la terapia y la progresión de la enfermedad en los SMD y posiblemente proporcione opciones de tratamiento específicas para estos pacientes».
Distintos subgrupos de células madre se expanden durante el tratamiento de los SMD y generan resistencia
Los síndromes mielodisplásicos son un grupo de enfermedades en las que la médula ósea no produce suficientes células sanguíneas sanas. Las enfermedades se originan a partir de células conocidas como células madre hematopoyéticas (HSC) que pueden persistir e incluso crecer durante el tratamiento estándar con agentes hipometilantes (HMA).
Aproximadamente la mitad de los pacientes con SMD que son tratados con HMA desarrollará resistencia a estos medicamentos y progresará a leucemia mieloide aguda secundaria (sAML). Los pacientes en los que la terapia ha fallado a menudo sobreviven solo de cuatro a seis meses y tienen tasas de respuesta completa más bajas que la terapia estándar, dijo Guillermo García-Manero, MD, profesor de leucemia.
Los investigadores analizaron más de 400 muestras. de pacientes con SMD tomados en diferentes etapas de la enfermedad. Utilizando el perfil molecular integrador de las HSC, descubrieron que las HMA eliminaban las células cancerosas maduras pero dejaban vivas a las células madre, lo que provocaba una recaída de la enfermedad. La comparación de muestras de médula ósea de pacientes no tratados con las de donantes sanos reveló que las muestras de SMD se podían dividir en dos grupos según el perfil de esas células madre.
Las muestras de uno de los grupos de SMD tenían un patrón anormal de mayor frecuencia de progenitores mieloides comunes (CMP) dentro del compartimento de células progenitoras hematopoyéticas mieloides. El otro grupo de MDS tenía una mayor frecuencia de progenitores granulocíticos-monocíticos (GMP) dentro del compartimento. En ambos grupos, las poblaciones de células madre mantuvieron la enfermedad durante el tratamiento y se expandieron después del fracaso de la terapia con HMA, lo que impulsó la progresión de la enfermedad.
La expansión de cada uno de estos tipos de células madre de SMD dependió de la activación de vías de señalización específicas únicas a cada grupo: la vía de supervivencia BCL2 en el grupo CMP y la señalización NF-B en el grupo GMP.
Como prueba de concepto, los investigadores se dirigieron farmacológicamente a las vías de supervivencia reguladas al alza en modelos preclínicos. El tratamiento de células del grupo CMP con el inhibidor de BCL2, venetoclax, agotó las células madre de MDS in vitro y disminuyó la carga tumoral en modelos xerográficos derivados de pacientes. Los investigadores observaron resultados similares cuando usaron el inhibidor de NF-B BMS-345541 en células del grupo GMP.
El análisis clínico sugiere que dirigirse a las clases de células madre podría mejorar los resultados
Según estos resultados , los investigadores evaluaron si los perfiles de HSC podían predecir las respuestas al tratamiento en un entorno clínico. Realizaron un análisis retrospectivo de 21 pacientes con SMD con progresión blástica después del tratamiento con terapia HMA y venetoclax.
De acuerdo con la hipótesis de que la terapia basada en venetoclax se dirige selectivamente a las poblaciones de HSC con el perfil de CMP, los investigadores observaron una disminución significativa en células madre después del tratamiento en pacientes con enfermedad de patrón CMP. Por el contrario, no hubo cambios significativos en los pacientes con SMD con patrón GMP.
Los pacientes con SMD con patrón CMP tardaron menos tiempo en lograr la remisión completa en comparación con aquellos con el patrón GMP (1,2 meses frente a 6,5 meses) y un mayor duración de la supervivencia libre de recaídas (16,3 meses frente a 5,2 meses). Juntos, estos hallazgos sugieren que los pacientes con SMD con patrón CMP con progresión blástica pueden beneficiarse del tratamiento con el inhibidor de BCL2 altamente selectivo venetoclax.
«Nuestro estudio muestra evidencia tanto preclínica como clínica de que el SMD es mantenido por dos células madre distintas perfiles», dijo Irene Ganan-Gomez, Ph.D., instructora de leucemia. «Esta investigación recomienda que se considere el perfil de células madre de los síndromes mielodisplásicos para determinar los enfoques terapéuticos apropiados dirigidos a estas células, en particular para la terapia basada en venetoclax».
Se necesitan más estudios para establecer si el sistema inmunitario contribuye a la remisión de la enfermedad, y se necesitan ensayos prospectivos más amplios para determinar los beneficios selectivos del tratamiento con venetoclax en pacientes con el patrón CMP. Los investigadores también están probando actualmente la hipótesis de que dirigirse a otros dos miembros de la familia BCL2 (MCL1 y BCL2A1), ambos efectores aguas abajo de la activación de la vía NFKB, pueden superar la progresión de la enfermedad en el SMD con patrón GMP.
«Estos datos tienen la potencial para acelerar el ritmo del descubrimiento terapéutico para los SMD, lo que eventualmente podría beneficiar a los pacientes con esta enfermedad incurable», dijo Colla. «Se necesitan más estudios, pero estamos entusiasmados de continuar superando los desafíos asociados con el tratamiento de MDS y AML».
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La terapia combinada se muestra prometedora para la leucemia linfocítica crónica Más información: Simona Colla, La arquitectura de células madre impulsa la progresión del síndrome mielodisplásico y predice la respuesta a la terapia basada en venetoclax, Nature Medicine (2022) ). DOI: 10.1038/s41591-022-01696-4. www.nature.com/articles/s41591-022-01696-4 Información de la revista: Nature Medicine
Proporcionado por el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas Cita: Estudio define los grupos de células madre que impulsan los síndromes mielodisplásicos, encuentra una posible opción de terapia dirigida (3 de marzo de 2022) consultado el 29 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2022-03-stem-cell-groups-myelodysplastic-syndromes.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.