El papel de los lípidos en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer
Izquierda: lípidos astrocitables normales a destructores tóxicos producidos por las neuronas. Derecha: un astrocito que almacena lípidos en gotitas (rosa) y comienza a secretar lípidos tóxicos en el tejido circundante. Crédito: UNIGE / A.-C. Gavin
Las neuronas en el cerebro coexisten y dependen de muchos otros tipos de células para funcionar correctamente. Los astrocitos, que toman su nombre de su forma de estrella, aseguran la supervivencia de las neuronas alimentándolas y detoxificándolas con la ayuda de una proteína multifuncional, la APOE. Una de las tres formas de esta proteína, APOE4, aumenta significativamente el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, pero se desconocen los mecanismos en juego. Una colaboración entre la Universidad de Ginebra (UNIGE), el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), la Universidad de Zúrich y la compañía farmacéutica AbbVie ha descubierto un mecanismo potencial: lejos de dejar de funcionar, APOE4 es, por el contrario, más eficiente. Al desencadenar la secreción de lípidos astrocíticos, provoca la acumulación de lípidos potencialmente tóxicos que son dañinos para las neuronas y, por lo tanto, podrían contribuir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Estos resultados, publicados en la revista Cell Reports, arrojan nueva luz sobre los mecanismos neurodegenerativos de una enfermedad que afecta a casi 50 millones de personas en todo el mundo.
Los astrocitos, presentes en grandes cantidades en el cerebro, tienen una importante función protectora. Estas células secretan apolipoproteína E (o APOE), una pequeña proteína que forma partículas que contienen lípidos y vitaminas para alimentar a las neuronas. También desintoxica las neuronas al deshacerse de los «desechos de lípidos» que podrían volverse dañinos si no se eliminan. Como las neuronas no son capaces de eliminar por sí solas estos residuos, entra en juego APOE para recogerlos y llevarlos de vuelta a los astrocitos donde son destruidos.
El gen que codifica APOE existe en tres variantes frecuentes en humanos: APOE2, presente en el 8% de la población, APOE3, la más común, y APOE4, que se encuentra en casi el 15% de las personas y aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer por un factor de diez. «Las razones por las que APOE4 aumenta el riesgo de enfermedad de Alzheimer de manera tan significativa no se comprenden bien», explica Anne-Claude Gavin, profesora del Departamento de Fisiología Celular y Metabolismo de la Facultad de Medicina de UNIGE y titular de una Cátedra de la Fundación Louis-Jeantet. , quien dirigió esta investigación junto con Viktor Lakics, Research Fellow y líder del área de Biología en el descubrimiento de neurociencias en AbbVie. ¿Cuáles son los mecanismos detrás de la disfunción de APOE4? Y sobre todo, ¿podrían servir de base para la prevención o la terapia? Para responder a estas preguntas, Anne-Claude Gavin y su equipo unieron fuerzas con científicos del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), la Universidad de Zúrich y AbbVie.
Una proteína demasiado eficaz
Trabajando en estas preguntas, el equipo de investigación identificó nuevos mecanismos moleculares que explican cómo APOE se une a las membranas de los astrocitos para detectar y extraer los lípidos que necesita. Mediante el empleo de líneas celulares humanas con diferentes variantes de APOE, los experimentos in vitro demostraron que APOE es muy eficaz en el transporte de lípidos potencialmente dañinos producidos en las neuronas. «Y para nuestra gran sorpresa, la variante APOE4 demostró ser aún más eficiente que las otras formas», revela Katharina Beckenbauer, ex postdoctorado en el grupo de Anne-Claude Gavin, científica sénior de AbbVie y una de las primeras autoras de la obra. «Entonces, al contrario de lo que pensábamos hasta ahora, el problema no es que APOE4 deje de funcionar, sino todo lo contrario. Y el mecanismo se vuelve loco».
Una función secuestrada
A medida que los astrocitos envejecen, se vuelven menos eficientes y comienzan a acumular lípidos en lugar de destruirlos. «Modelamos este proceso experimentalmente y observamos las moléculas secretadas por los astrocitos», explica Karina Lindner, Ph.D. estudiante en el laboratorio de Anne-Claude Gavin y uno de los primeros autores de este trabajo. «Observamos que el envejecimiento celular desvía la APOE de su función principal: transportar lípidos a las neuronas y también recuperar los desechos lipídicos de ellas hacia la secreción de triglicéridos, especies de lípidos particulares que podrían volverse dañinas si no se eliminan». Y este fenómeno se exacerba con APOE4: estimula la secreción de triglicéridos, lo que lleva a su acumulación descontrolada. Esta acumulación nociva de lípidos potencialmente dañinos podría muy bien ser un contribuyente importante a la muerte neuronal, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. «APOE4 tendría así la capacidad de acelerar el proceso patológico en la enfermedad a través del mecanismo que hemos descubierto».
Para comprender mejor los detalles de la acción de APOE y especialmente de la variante E4, el Los científicos de UNIGE ahora quieren determinar cómo se regula la secreción de estos lípidos potencialmente dañinos y si esta secreción se puede detectar en personas que padecen la enfermedad de Alzheimer.
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Las células madre modelan el riesgo genético de desarrollar la enfermedad de Alzheimer Más información: Anne-Claude Gavin, Isoform- and cell-state specific lipidation of ApoE in astrocytes, Cell Reports (2022) ). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110435. www.cell.com/cell-reports/full … 2211-1247(22)00162-0 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por la Universidad de Ginebra Cita: El papel de los lípidos en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer ( 2022, 1 de marzo) obtenido el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-03-role-lipids-alzheimer-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.