Nuevo estudio identifica cambios genéticos en pacientes que progresan a cáncer de esófago
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Cada vez más mutaciones saturan nuestro ADN a medida que envejecemos. En su mayoría, estos no causan problemas. Pero a veces, un interruptor se enciende y una célula mutada se vuelve cancerosa. ¿Podemos ver este cambio a tiempo para prevenir o tratar el cáncer antes de que comience?
Dirigido por investigadores del Fred Hutchinson Cancer Research Center, un equipo científico que estudia una afección precancerosa del esófago (llamada esófago de Barrett o EB) está trabajando para responder a esta pregunta. En un trabajo publicado el 28 de abril en Nature Communications, el equipo reveló que los cambios en el ADN de las células BE que presagian el cáncer de esófago se pueden detectar años antes de que se desarrolle el cáncer.
Los cambios característicos incluyen reordenamientos de grandes porciones de ADN y daño a ambas copias de un gen supresor de tumores llamado TP53.
«La mayoría de los pacientes que progresaron [a cáncer de esófago] tuvieron dos ‘aciertos’ [cambios que probablemente inactivan la función normal del gen] a TP53», dijo el Dr. Thomas Paulson, un científico sénior del Grady Lab que codirigió el proyecto. «Las células con TP53 alterado se habían propagado a regiones más grandes del esófago y persistieron durante períodos de tiempo más prolongados en comparación con los pacientes que no progresaron a cáncer».
Aunque el objetivo final del equipo es mejorar el diagnóstico y la detección. para el cáncer de esófago, Paulson enfatizó que este estudio compara las mutaciones y los cambios en el ADN que ocurrieron en pacientes que progresaron a cáncer con los que ocurrieron en pacientes con EB benigno y estable. Si bien los hallazgos son significativos y se basan en el análisis de más de 400 muestras de tejido, los resultados de este estudio de 80 pacientes deberían validarse en otros grupos de pacientes antes de que puedan usarse clínicamente para predecir si otros pacientes con EB progresarán a cáncer. dijo.
Haciendo retroceder el reloj a las primeras etapas del cáncer
En algunas personas con reflujo ácido a largo plazo, el esófago de Barrett surge como un nuevo tipo de revestimiento esofágico que resiste mejor el daño causado por reflujo. Aunque a menudo se acompaña de mutaciones en el ADN, la mayoría de las personas nunca necesitarán tratamiento para su BE, que permanecerá benigno y estable. Pero para alrededor del 5% de los pacientes con BE, su condición progresará a un tipo de cáncer llamado adenocarcinoma esofágico. Aunque el cáncer de esófago es relativamente raro (alrededor de 20 000 casos nuevos se diagnostican cada año en los EE. UU.), es agresivo: solo el 20 % de los pacientes sobrevive cinco años después del diagnóstico.
«Una vez que progresa a un adenocarcinoma de esófago avanzado , las opciones de tratamiento son bastante limitadas», dijo Paulson. «Si puede encontrar el tumor cuando es muy pequeño, incluso microscópico, las opciones de tratamiento son mucho mejores».
Sin embargo, el 95 % de los pacientes con EB nunca desarrollarán cáncer. Para ellos, las pruebas de detección invasivas y las medidas preventivas los exponen a riesgos sin beneficios.
Para abordar esto, los investigadores de Hutch establecieron el Estudio del esófago de Seattle Barrett a principios de la década de 1980 para obtener más información sobre el EB, cómo progresa y encontrar cualquier característica genética que señale a los pacientes con alto o bajo riesgo de progresar a cáncer. La capacidad de clasificar a los pacientes en categorías de riesgo, también conocida como estratificación de riesgo, ayudaría a los médicos a brindarles a los pacientes la cantidad correcta de exámenes de detección e intervención.
Debido a que el equipo ha estudiado a los pacientes durante años, tienen un largo camino por recorrer. que pueden buscar pistas antes de que el cáncer despegue.
Estudios anteriores sobre la genética del EB y el cáncer de esófago se centraron más en los cambios en genes específicos, pero ahora los avances tecnológicos permiten a los científicos comprender los cambios en el ADN fuera de los genes ( donde se encuentra la mayor parte de nuestro ADN). Para obtener más información, el equipo de BE realizó un estudio de secuenciación que abarca todo el ADN de una célula (conocido como genoma) en 427 muestras de tejido.
Resaltando los cambios en el cáncer de esófago
El equipo observó pequeños cambios que alteraron solo unas pocas letras de ADN y grandes cambios que agregaron, eliminaron o movieron grandes franjas de ADN. En primer lugar, descubrieron que todo EB se acompaña de muchas mutaciones, ya sea que el paciente desarrolle cáncer o no.
«Uno de los resultados críticos fue cuántos genes se alteraron en pacientes que nunca pasarán a el cáncer, que la gente considera genes impulsores del cáncer», dijo la codirectora del proyecto Patty Galipeau, gerente del programa de investigación de Ciencias de la salud pública ahora en el laboratorio del Dr. Gavin Ha, quien ayudó a guiar el proyecto de años hasta su finalización.
En los análisis de los investigadores, se destacó un gen asociado con el cáncer en particular, TP53. Codifica una proteína que regula muchos procesos celulares importantes, incluido el reconocimiento del ADN dañado, la reparación y el crecimiento celular. Es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en todos los tipos de cáncer, pero el equipo descubrió que algunos pacientes de BE que no progresaron a cáncer también tenían una mutación TP53.
Sin embargo, su análisis más profundo del ADN de BE reveló que la idea de que cualquier alteración de TP53 conduce al cáncer es demasiado simplista. Los humanos obtienen dos copias de cada gen (una de cada padre). Una persona puede tener una mutación en una copia (un «acierto») o mutaciones en ambas copias (dos aciertos).
«La mayoría de los progresores tuvieron dos aciertos en TP53», dijo Paulson. Dos golpes sugerirían que una persona tiene un riesgo muy alto de progresar de EB a cáncer, aunque ocasionalmente una persona con un golpe también puede progresar, dijo. Los pacientes que progresaron a cáncer también tenían mutaciones de TP53 en regiones más grandes de tejido, en comparación con las lesiones localizadas de un solo golpe en pacientes que no progresaron.
Si ambas copias de TP53 en las células de una persona se rompen, es les resulta muy difícil reparar el ADN dañado. Esto conduce a duplicaciones, eliminaciones o reorganizaciones de grandes fragmentos de ADN. De hecho, el equipo vio que las células BE en pacientes que progresaron a cáncer de esófago tenían muchas más probabilidades de contener estos cambios grandes y complejos que las células de aquellos que nunca progresaron.
Mirando hacia el futuro
Aunque los hallazgos actuales por sí solos no son suficientes para cambiar las estrategias de diagnóstico para los pacientes, el trabajo ofrece información importante que los investigadores que deseen desarrollar una prueba de biomarcadores deben tener en cuenta, como que las mutaciones individuales de TP53 no son Es probable que ayude a separar a los pacientes de alto y bajo riesgo, dijo Galipeau.
Dirigido por el autor principal, el Dr. Xiaohong Li, el grupo está trabajando para integrar estos hallazgos con otros datos, incluidos diferentes tipos de análisis genéticos. , para desarrollar un algoritmo que pueda optimizar los tiempos de detección y predecir qué pacientes con EB corren el riesgo de desarrollar cáncer.
Un futuro mejor para los pacientes con EB no dependerá simplemente de los análisis genéticos, sino de las nuevas tecnologías que hacen que tomar biopsias más fáciles o incluso innecesarias, Galipeau dijo. Con Ha, ella, Paulson y el resto del equipo están explorando la posibilidad de desarrollar una prueba de detección basada en el ADN liberado en la sangre de las células BE que indicaría un alto riesgo de cáncer, que termina circulando en la sangre. Tal prueba permitiría a los médicos evaluar el estado del paciente de manera menos invasiva, utilizando una extracción de sangre en lugar de un endoscopio en la garganta.
El equipo también espera que sus hallazgos brinden información a otros investigadores del cáncer. Piensan que los cambios genéticos que detectaron pueden revelar información sobre cómo evolucionan las células para hacer frente a condiciones estresantes y cómo esos mecanismos de afrontamiento pueden ser contraproducentes e ir más allá de los mecanismos específicos del cáncer de esófago.
«Creo que este estudio enfatiza que cuando las mutaciones están sucediendo, a menudo suceden en un contexto específico de tejido que no es específico del cáncer en sí», dijo Galipeau.
Explorar más
Salud del consumidor: Reducir el riesgo de cáncer de esófago Más información: La dinámica somática del genoma completo del precáncer en el esófago de Barrett revela características asociadas con la progresión de la enfermedad, Nature Communications (2022). Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Fred Hutchinson Cancer Research Center Cita: Nuevo estudio identifica cambios genéticos en pacientes que progresan a cáncer de esófago (28 de abril de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-genetic-patients-esophageal-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.