Científicos encuentran una causa genética del lupus
Crédito: Pixabay/CC0 Dominio público
Un equipo internacional de investigadores identificó mutaciones de ADN en un gen que detecta el ARN viral, como causa de la enfermedad autoinmune lupus, con el hallazgo allanando el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos.
El lupus es una enfermedad autoinmune crónica que causa inflamación en órganos y articulaciones, afecta el movimiento y la piel y causa fatiga. En casos severos, los síntomas pueden ser debilitantes y las complicaciones pueden ser fatales.
No hay cura para la enfermedad, que afecta a unas 50 000 personas en el Reino Unido, y los tratamientos actuales son predominantemente inmunosupresores que funcionan reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.
En su estudio, publicado hoy en Nature, los científicos llevaron a cabo la secuenciación del genoma completo del ADN de una niña española llamada Gabriela, a la que se le diagnosticó lupus grave cuando tenía 7 años. Un caso tan grave con un inicio temprano de los síntomas es raro e indica una única causa genética.
En su análisis genético, realizado en el Centro de Inmunología Personalizada de la Universidad Nacional de Australia, los investigadores encontraron un único punto mutación en el gen TLR7. A través de referencias de los EE. UU. y el Centro de Inmunología Personalizada de China y Australia (CACPI) en el Hospital Renji de Shanghái, identificaron otros casos de lupus grave en los que este gen también estaba mutado.
Para confirmar que la mutación causa lupus, el equipo usó la edición de genes CRISPR para introducirla en ratones. Estos ratones desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas similares, proporcionando evidencia de que la causa era la mutación TLR7. El modelo de ratón y la mutación fueron nombrados ‘kika’ por Gabriela, la joven central de este descubrimiento.
Carola Vinuesa, autora principal e investigadora principal del Centro de Inmunología Personalizada de Australia, codirectora de CACPI y ahora líder de grupo en Crick, dice: «Ha sido un gran desafío encontrar tratamientos efectivos para el lupus, y los inmunosupresores que se utilizan actualmente pueden tener efectos secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las infecciones. Solo ha habido un único tratamiento nuevo aprobado por la FDA en aproximadamente los últimos 60 años.
«Esta es la primera vez que se demuestra que una mutación TLR7 causa lupus, lo que proporciona una clara evidencia de una forma en que puede surgir esta enfermedad».
La profesora Nan Shen, codirectora de CACPI agrega: «Si bien puede solo un pequeño número de personas con lupus que tienen variantes en TLR7 en sí, sabemos que muchos pacientes tienen signos de hiperactividad en la vía TLR7. Al confirmar un vínculo causal entre la mutación del gen y la enfermedad, podemos comenzar a buscar tratamientos más efectivos».
La mutación que identificaron los investigadores hace que la proteína TLR7 se una más fácilmente a un componente de ácido nucleico llamado guanosina y se vuelven más activas. Esto aumenta la sensibilidad de las células inmunitarias, lo que hace que sea más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como extraño o dañado y organice un ataque contra él.
Curiosamente, otros estudios han demostrado mutaciones que que hacen que TLR7 se vuelva menos activo están asociados con algunos casos de infección grave por COVID-19, lo que destaca el delicado equilibrio de un sistema inmunológico saludable.
El trabajo también puede ayudar a explicar por qué el lupus es unas 10 veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. Como TLR7 se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen mientras que los hombres tienen una. Por lo general, en las mujeres uno de los cromosomas X está inactivo, pero en esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia es a menudo en incompleto. Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen pueden tener dos copias funcionales.
Dr. Carmen de Lucas Collantes, coautora de este estudio, dice: «La identificación de TLR7 como la causa del lupus en este caso inusualmente grave puso fin a una odisea de diagnóstico y trae la esperanza de terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupus que probablemente se beneficien de este descubrimiento».
Gabriela, que permanece en contacto con el equipo de investigación y ahora es una adolescente, dice: «Espero que este hallazgo dé esperanza a las personas con lupus y les haga sentir que no están solos en la lucha esta batalla. Con suerte, la investigación puede continuar y terminar en un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus que padecen esta enfermedad».
Los investigadores ahora están trabajando con compañías farmacéuticas para explorar el desarrollo de, o la reutilización de tratamientos existentes, que se dirigen al gen TLR7. Y esperan que dirigirse a este gen también pueda ayudar a los pacientes con afecciones relacionadas.
Carola agrega: «Hay otras enfermedades autoinmunes sistémicas, como la artritis reumatoide y la dermatomiositis, que encajan dentro de la misma familia amplia que el lupus. TLR7 también puede jugar un papel en estas condiciones».
Carola ha comenzado un nuevo laboratorio en el Instituto Francis Crick para comprender mejor los mecanismos que causan enfermedades que ocurren después de mutaciones clave como la que se encuentra en el gen TLR7. .
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Más variantes del gen TLR7 encontradas en hombres jóvenes y sanos con COVID-19 grave Más información: Carola Vinuesa, la variación genética de ganancia de función TLR7 causa lupus humano, Naturaleza (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04642-z. www.nature.com/articles/s41586-022-04642-z
Ejemplos de estudios sobre TLR7 y COVID-19:
Takaki Asano et al, Deficiencia recesiva de TLR7 ligada al cromosoma X en ~1 % de los hombres menores de 60 años con COVID-19 potencialmente mortal, Science Immunology (2021). DOI: 10.1126/sciimmunol.abl4348
Caspar I. van der Made et al, Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19, JAMA (2020). DOI: 10.1001/jama.2020.13719 Información de la revista: Nature , Science Immunology , Journal of the American Medical Association