Los científicos implican genes no cardíacos en la cardiopatía congénita
Corte transversal a través de un corazón embrionario de ratón que muestra la expresión errónea de la cadena pesada de miosina del músculo liso (MYH11) en los cardiomiocitos (verde). Los núcleos celulares se muestran en azul. Crédito: Frank Conlon Lab (UNC-Chapel Hill)
Dentro de las células embrionarias, proteínas específicas controlan la velocidad a la que la información genética se transcribe del ADN al ARN mensajero, un paso regulador crucial antes de que se creen las proteínas. Luego, los órganos se desarrollan y, con suerte, funcionan correctamente. Esas proteínas «reguladoras» específicas se llaman factores de transcripción, y hacen su trabajo al unirse a secuencias de ADN específicas en el momento justo.
Los científicos saben que las mutaciones en tres factores de transcripción cardíaca GATA4, NKX2-5 y TBX5 conducen a una variedad de estados de enfermedad cardíaca congénita. Los investigadores han pensado que la incapacidad de estos genes mutados para «activar» los genes cardíacos es lo que conduce a la enfermedad cardíaca.
Ahora, el laboratorio de Frank Conlon, Ph.D., profesor de biología y genética en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, ha descubierto que hay más en la historia. Involucra genes no cardíacos, además de responder a una pregunta con la que los investigadores han luchado durante años.
Además de los factores de transcripción mencionados anteriormente, investigaciones anteriores mostraron que una subunidad compleja de proteína llamada CHD4 parece desempeñar un papel importante en cardiopatías congénitas. Eliminarlo provoca la muerte embrionaria en modelos animales. Las mutaciones en él causan problemas importantes con las proteínas involucradas en el desarrollo esquelético y muscular.
Resulta que CHD4 es esencial para numerosos eventos de desarrollo, como garantizar el momento adecuado del cambio de linajes de células madre a células diferenciadas. tipos, es decir, el momento en que las células madre se convierten, por ejemplo, en células del corazón o en células musculares de las piernas. CDH4 también es esencial para mantener la diferenciación celular manteniendo las células cardíacas sanas. Y CDH4 juega un papel en la activación de los procesos celulares para hacer frente al daño del ADN.
Sin embargo, CHD4 no puede unirse al ADN. Debe llevarse a una ubicación específica, o loci genético, de un gen cardíaco para que haga su trabajo. Por lo tanto, los científicos no pudieron responder la pregunta clave de cómo CHD4 desempeñó su papel en la enfermedad cardíaca.
El laboratorio de Conlon, en colaboración con colegas de UNC-Chapel Hill, Princeton y el Boston Children’s Hospital, muestra que GATA4, NKX2-5 y TBX5 interactúan con CHD4 dentro del corazón embrionario, reclutándolo para la acción, y así es como CHD4 desempeña su papel en la salud y la enfermedad del corazón.
Estos hallazgos, publicados en la revista Genes & Development, implican que los estados de enfermedad cardíaca no solo se deben a la pérdida de la expresión de genes cardíacos, sino que el reclutamiento de CHD4 por parte de estos genes puede conducir a una expresión inapropiada de genes no cardíacos, lo que finalmente conduce a un desarrollo defectuoso del corazón.
Para poner a prueba esta implicación, Conlon y sus colaboradores eliminaron el sitio de unión de NKX2-5 en el gen del músculo esquelético Acta1 en ratones y, de forma independiente, el sitio de unión de GATA4 en el gen del músculo liso Myh11.
«En ambos casos, la mutación condujo a la expresión inapropiada de la genes no cardíacos en el corazón de manera dominante», dijo Conlon, miembro del Instituto del Corazón McAllister de la UNC. «Esto proporciona un mecanismo para la prevalencia de enfermedades cardíacas congénitas en humanos con solo una copia mutada de NKX2-5, GATA4 o TBX5».
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La falta de CHD4 conduce a miofibrillas anormales, defectos cardíacos Más información: Zachary L. Robbe et al, CHD4 es reclutado por GATA4 y NKX2-5 para reprimir programas genéticos no cardíacos en el corazón en desarrollo, Genes & Development (2022). DOI: 10.1101/gad.349154.121 Información de la revista: Genes & Development
Proporcionado por University of North Carolina Health Care Cita: Los científicos implican genes no cardíacos en el corazón congénito enfermedad (2022, 27 de abril) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-scientists-implicate-non-cardiac-genes-congenital.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.