Enfocándose en un nuevo tratamiento para el autismo y la epilepsia
Los científicos de los Institutos Gladstone informan nuevos hallazgos que podrían guiar el desarrollo de mejores estrategias terapéuticas para el síndrome de Dravet y afecciones relacionadas. Aquí se muestran los primeros autores del estudio, Eric Shao (izquierda) y Che-Wei Chang (derecha). Crédito: Michael Short/Gladstone Institutes
Los niños con síndrome de Dravet, una forma grave de epilepsia que comienza en la infancia, experimentan convulsiones, generalmente durante toda su vida. Tienen alto riesgo de muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) y también pueden desarrollar discapacidad intelectual y autismo. Los tratamientos disponibles normalmente no logran mejorar estos síntomas.
Ahora, un grupo de científicos de Gladstone Institutes dirigido por Lennart Mucke, MD, informa nuevos hallazgos en la revista Science Translational Medicine que podrían guiar el desarrollo de mejores estrategias terapéuticas para el síndrome de Dravet y afecciones relacionadas.
Los investigadores habían descubierto previamente, en un modelo de ratón del síndrome de Dravet, que la eliminación genética de la proteína tau de todo el cuerpo durante el desarrollo embrionario reduce la epilepsia, SUDEP y comportamientos similares al autismo. En el nuevo estudio, identifican el tipo de célula clave en el cerebro en el que se deben reducir los niveles de tau para evitar estos problemas. También muestran que la reducción de tau sigue siendo eficaz en ratones cuando la intervención se retrasa hasta después del nacimiento.
«Nuestros hallazgos brindan nuevos conocimientos sobre los mecanismos celulares mediante los cuales la reducción de tau previene la sobreexcitación anormal en el cerebro». dice Mucke, director del Instituto Gladstone de Enfermedades Neurológicas. «También son alentadores desde una perspectiva terapéutica, ya que en humanos, iniciar el tratamiento después del nacimiento es aún más factible que tratar embriones en el útero».
Tau es un objetivo terapéutico prometedor no solo para el síndrome de Dravet, sino también también para una variedad de otras condiciones, incluidos diferentes tipos de epilepsia y algunas formas de autismo, así como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
Identificación de las células cerebrales cruciales
Un pozo -El funcionamiento del cerebro depende del equilibrio correcto entre la actividad de las neuronas excitadoras e inhibidoras: las primeras estimulan la actividad de otras neuronas, mientras que las segundas la suprimen. El síndrome de Dravet provoca un desequilibrio entre estos tipos de células, lo que da como resultado una actividad anormalmente alta y sincronizada en las redes cerebrales que puede manifestarse como convulsiones y otros síntomas.
Mucke y sus colegas demostraron recientemente que eliminar tau de todo el cerebro cambia las actividades de las neuronas excitatorias e inhibidoras, aunque de diferentes maneras. El estudio actual tuvo como objetivo determinar si es más importante reducir tau en las neuronas excitatorias o inhibitorias.
Para este propósito, los científicos utilizaron herramientas genéticas para eliminar tau selectivamente de uno u otro tipo de células en el Dravet modelo de ratón Descubrieron que la eliminación de tau de las neuronas excitatorias reducía las manifestaciones de la enfermedad, mientras que la eliminación de tau de las neuronas inhibidoras no lo hacía.
«Esto significa que la producción de tau en las neuronas excitadoras prepara el escenario para que ocurran todas estas anomalías, incluidos los comportamientos autistas. , epilepsia y muerte súbita e inesperada», dice Mucke, quien también es Profesor Distinguido de Neurociencia Joseph B. Martin y profesor de neurología en UC San Francisco.
Iniciar el tratamiento después del nacimiento
Si bien los enfoques genéticos que los científicos usaron para eliminar tau de tipos de células específicos son efectivos y precisos, aún no son fáciles de usar como intervención terapéutica en humanos. Entonces, el equipo recurrió a una opción más práctica: la reducción global de tau en el cerebro con fragmentos de ADN conocidos como oligonucleótidos antisentido o ASO. Los científicos administraron un ASO anti-tau en el cerebro de ratones 10 días después del nacimiento y descubrieron que la mayoría de los síntomas del síndrome de Dravet habían desaparecido 4 meses después.
«Observamos una reducción sólida de SUDEP, actividad convulsiva, y comportamientos repetitivos», dice Eric Shao, Ph.D., científico del laboratorio de Mucke y primer autor del estudio.
Además, el tratamiento con ASO no tuvo efectos secundarios evidentes.
«Estamos entusiasmados con estos hallazgos, especialmente porque otro ASO anti-tau ya se ha sometido a un ensayo clínico de Fase I en personas con la enfermedad de Alzheimer», dice Mucke. «Podría ser útil considerar esta estrategia también para el síndrome de Dravet y afecciones relacionadas. Sin embargo, definir el momento óptimo para el inicio del tratamiento será clave, ya que la ventana de oportunidad podría ser bastante estrecha».
Aunque la enfermedad de Alzheimer enfermedad, la epilepsia y el autismo tienen diversas causas, todas parecen estar asociadas con proporciones anormalmente altas entre las actividades neuronales excitatorias e inhibitorias y esta anomalía podría solucionarse potencialmente con terapias para reducir la tau.
Aún así, un tratamiento basado en en ASO anti-tau implicaría punciones lumbares repetidas, un procedimiento que la mayoría de la gente preferiría evitar. Por lo tanto, Mucke se ha asociado con Takeda Pharmaceuticals para desarrollar pequeñas moléculas que podrían reducir los niveles de tau en el cerebro cuando se administran en forma de píldora.
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La reducción de los niveles de proteína tau puede ayudar a mantener el equilibrio en el cerebro, según un estudio. SUDEP y comportamientos de autismo en un modelo de síndrome de Dravet, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abm5527 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por Gladstone Institutes Cita: Centrándose en un nuevo tratamiento para el autismo y la epilepsia (2022, 27 de abril) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-zeroing-treatment-autism-epilepsy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.