Identifican y curan en ratones una causa epigenética de abortos espontáneos
Caricatura de la primera parte del estudio: El panel izquierdo muestra la situación normal. El panel central muestra lo que sucede cuando los óvulos carecen de las instrucciones epigenéticas adecuadas (trimetilación H3K27). El panel derecho muestra lo que sucede si falta el Xist materno junto con las instrucciones: se rescatan los abortos espontáneos. La placenta agrandada no estaba relacionada con Xist, y la segunda parte del estudio también la revirtió al suprimir otros genes que no pudieron silenciarse. Crédito: RIKEN
Los investigadores dirigidos por Azusa Inoue en el Centro RIKEN de Ciencias Médicas Integrativas (IMS) en Japón han descubierto un gen responsable de la muerte prenatal cuando faltan instrucciones transgeneracionales críticas en los óvulos. Publicado el 28 de abril en Genes & Development, el estudio muestra que en ratones, la supresión epigenética fallida de un gen del cromosoma X llamado Xist conduce a un aborto espontáneo y anomalías en el desarrollo.
«Este estudio identificó genes críticos para el desarrollo fetal cuya expresión está controlada por modificaciones de histonas que se transmiten de los óvulos a la siguiente generación», dice Inoue. «Los hallazgos tienen implicaciones para comprender la infertilidad y desarrollar tratamientos».
Para que los embriones se desarrollen normalmente, los óvulos y los espermatozoides deben recibir importantes instrucciones biológicas antes de encontrarse. Una vez que se fertiliza un óvulo, algunas de estas instrucciones indican que los genes se activen o desactiven dependiendo de si provienen de la madre o del padre. Este proceso se denomina impronta genómica y es el tema central del nuevo estudio.
Cuando las modificaciones en la expresión génica se transmiten a la siguiente generación, se denominan cambios epigenéticos transgeneracionales porque son cambios heredables aunque el El código de ADN permanece sin cambios. Inoue y su equipo han estado estudiando un conjunto específico de instrucciones epigenéticas transgeneracionales dadas a los óvulos llamadas trimetilación de la histona H3 lisina 27 (H3K27). En estudios anteriores, encontraron que la prevención de estas instrucciones condujo a la muerte prenatal, particularmente para los embriones masculinos, y también a las placentas agrandadas en las madres. El nuevo estudio preguntó si esos resultados estaban directamente relacionados con la impronta fallida.
El estudio comenzó eliminando un gen requerido para la trimetilación H3K27 en los huevos para que no se pudieran dar las instrucciones transgeneracionales. A continuación, el equipo agregó una desactivación del gen Xist a estos óvulos. Debido a que la descendencia masculina tendía a morir, los investigadores sospecharon que el culpable era un gen en el cromosoma sexual. Resulta que hay nueve genes maternos que se sabe que están suprimidos en los embriones a favor de los de origen paterno. Y solo uno, Xist, está en el cromosoma X.
Los resultados fueron casi los esperados. La muerte prenatal se redujo en gran medida, y la letalidad masculina sesgada desapareció después de noquear a Xist. Esto mostró que la impronta Xist fallida fue la razón de la muerte prenatal. Sin embargo, la placenta todavía estaba agrandada. Con el razonamiento de que esto probablemente estaba relacionado con el exceso de expresión de los otros ocho genes que no se imprimieron, el equipo creó ocho mutantes de deleción diferentes en los embriones con doble knockout. Descubrieron que para tres de los genes, esto resultó en placentas de tamaño normal.
«Tuvimos éxito en curar los defectos de desarrollo en un modelo de ratón que de otro modo sufre de letalidad prenatal y malformación placentaria debido a la falta de transgeneracional». instrucciones epigenéticas de las madres», dice Inoue. Los investigadores planean realizar más experimentos para determinar cómo se establecen estas instrucciones biológicas específicas cuando se crean los óvulos y si los factores ambientales pueden influir en el proceso.
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La herencia de rasgos adquiridos requiere modificaciones pioneras en los óvulos no fertilizados. Más información: Matoba et al. La impronta no canónica sostiene el desarrollo embrionario y restringe el crecimiento excesivo de la placenta, Genes & Development (2022). DOI: 10.1101/gad.349390.122 Información de la revista: Genes & Development
Proporcionado por RIKEN Cita: Se identifica y cura una causa epigenética de abortos espontáneos en ratones (2022, 27 de abril) consultado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-epigenetic-mischairs-mice.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.