Una proteína inesperada podría desempeñar un papel en un trastorno cerebral común
Izquierda: La proteína TMEM106B, con su pliegue similar al de un campo de golf. Derecha: las proteínas TMEM106B están superpuestas para formar fibrillas de amiloide. Crédito: Yi Xiao Jiang, et al.
Los científicos saben desde hace años que las fibrillas de amiloide (estructuras fibrosas parecidas a cuerdas formadas por moléculas de proteínas estrechamente unidas) están presentes en los cerebros de los pacientes con enfermedades de Alzheimer y Parkinson y probablemente desempeñan un papel en la progresión de estos trastornos.
Ahora, bioquímicos de la UCLA han descubierto tales fibrillas en los cerebros de personas con una forma de degeneración lobar frontotemporal, o FTLD, el trastorno neurodegenerativo más común después del Alzheimer y el Parkinson. Pero, sorprendentemente, el tipo de proteína que esperaban encontrar en estas fibrillas potencialmente dañinas no estaba allí en absoluto; en cambio, se identificó como culpable a una proteína poco conocida llamada TMEM106B.
Es probable que los hallazgos, publicados en la revista Nature, conduzcan a un nuevo enfoque sobre TMEM106B en FTLD y enfermedades cerebrales similares, según los investigadores. dijo.
FTLD, que involucra daño a los lóbulos frontal y temporal del cerebro, afecta a las personas antes que el Alzheimer y el Parkinson, causando demencia en 80 de cada 100,000 personas entre las edades de 45 y 64 años. Los síntomas pueden incluir cambios agudos en el comportamiento y una disminución en las habilidades lingüísticas. La forma de la enfermedad estudiada por los investigadores se caracteriza molecularmente por agregados densos y esféricos en las células cerebrales, que están formados por la proteína TDP-43.
El equipo de la UCLA supuso que si hubiera fibrillas de amiloide en cerebros de personas con FTLD, estas fibrillas estarían compuestas de TDP-43.
Los autores principales del estudio, el estudiante graduado de biología molecular de la UCLA Yi Xiao (Sean) Jiang y el becario posdoctoral de la UCLA Qin Cao, ambos trabajando en del profesor de UCLA David Eisenberg, fueron capaces de extraer fibrillas de amiloide de tejidos cerebrales congelados proporcionados por la Clínica Mayo de cuatro pacientes fallecidos a quienes se les había diagnosticado FTLD-TDP.
Sin embargo, usando una técnica llamada criogénica microscopía electrónica, o crio-EM, que les permitió obtener imágenes de grandes biomoléculas con extraordinario detalle, junto con el investigador de bioinformática de UCLA Michael Sawaya, determinaron que las fibrillas estaban compuestas únicamente de TMEM106B, o proteína transmembrana 106B.
No hay mucho sé wn sobre TMEM106B, aunque los científicos genéticos encontraron evidencia hace una década de que una mutación de la proteína es un factor de riesgo para FTLD, dijo el autor principal Eisenberg, profesor Paul D. Boyer de Biología Molecular en UCLA e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. /p>
Como un campo de golf: la estructura de las fibrillas de amiloide en FTLD
Los depósitos patológicos de proteínas amiloides están asociados con más de 50 enfermedades degenerativas y potencialmente fatales, según Eisenberg, quien ha estudiado el amiloide fibrillas durante años.
En un artículo de Nature de 2005, Eisenberg y un equipo internacional de químicos y biólogos moleculares informaron que estas fibrillas están formadas por proteínas que se entrelazan como los dientes de una cremallera, una observación que ha sido respaldada por estudios recientes. TMEM106B, dijo, forma múltiples cremalleras moleculares.
El análisis estructural del equipo de las fibrillas TMEM106B muestra que comparten características con las fibrillas patógenas observadas en el Alzheimer y el Parkinson, pero son más complejas, anotó Eisenberg. Al igual que esas otras fibrillas, están hechas de pilas de miles de capas, cada capa formada por moléculas de proteína individuales con segmentos rectos y esquinas dobladas, que se doblan en una forma compleja.
En TMEM106B, la cadena de proteína plegada tiene 18 segmentos rectos, que los investigadores comparan con las 18 calles de un campo de golf y, como en un campo de golf, las calles primera y 18 están cerca una de la otra. «Así que decimos que TMEM106B tiene un pliegue similar al de un campo de golf», dijo Eisenberg.
Queda por ver si las fibrillas de amiloide TMEM106B contribuyen a causar FTLD-TDP. Tampoco está claro qué papel, si es que lo tienen, pueden desempeñar las proteínas TDP-43, cuya función normal es conducir moléculas de ARN que transportan patrones de ADN para proteínas desde el núcleo de las células cerebrales hasta el citoplasma.
«Se puede encontrar que TMEM106B es una causa de FTLD. En ese caso, nuestro conocimiento de la estructura ayudará en el diseño de la terapia», dijo Eisenberg. «Más investigaciones también pueden descubrir una conexión entre las acciones de TMEM106B y TDP-43. Es demasiado pronto para decirlo.
«Pero al menos, el presente artículo alertará a la comunidad de investigadores que estudian la neurodegeneración de que un una nueva proteína puede jugar un papel», dijo.
Los coautores del artículo de UCLA son Romany Abskharon, Peng Ge, Janine Fu, Rachel Ogorzalek y Joseph Loo. Michael DeTure y Dennis Dickson de Mayo La clínica en Jacksonville, Florida, proporcionó tejidos de pacientes y contribuyó con análisis neuropatológicos.
El autor principal, Cao, ahora dirige su propio laboratorio en la Universidad Shanghai Jiao Tong de China.
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El estudio sugiere un posible hilo común entre muchas enfermedades neurodegenerativas Más información: Yi Xiao Jiang et al, Las fibrillas amiloides en la enfermedad FTLD-TDP están compuestas de TMEM106B, no de TDP-43, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04670 -9 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de California, Los Ángeles Cita: La proteína inesperada podría desempeñar un papel en el trastorno cerebral común (20 de abril de 2022) recuperado el 29 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2022-04-unexpected-protein-role- common-brain.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.