Los científicos revierten la pérdida de la visión relacionada con la edad y el daño ocular causado por el glaucoma en ratones
Crédito: CC0 Public Domain
Científicos de la Escuela de Medicina de Harvard restauraron con éxito la visión en ratones al hacer retroceder el reloj de las células oculares envejecidas en la retina para recuperar la juventud función del gen.
El trabajo del equipo, descrito el 2 de diciembre en Nature, representa la primera demostración de que es posible reprogramar de forma segura tejidos complejos, como las células nerviosas del ojo, a una edad más temprana.
Además de restablecer el reloj de envejecimiento de las células, los investigadores revirtieron con éxito la pérdida de visión en animales con una condición que simula el glaucoma humano, una de las principales causas de ceguera en todo el mundo.
El logro representa el primer intento exitoso de revertir pérdida de la visión inducida por el glaucoma, en lugar de simplemente detener su progresión, dijo el equipo. Si se replica a través de estudios adicionales, el enfoque podría allanar el camino para que las terapias promuevan la reparación de tejidos en varios órganos y reviertan el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad en humanos.
«Nuestro estudio demuestra que es posible revertir de manera segura el envejecer tejidos complejos como la retina y restaurar su función biológica juvenil», dijo el autor principal David Sinclair, profesor de genética en el Instituto Blavatnik de la Escuela de Medicina de Harvard, codirector del Centro Paul F. Glenn para la Biología de la Investigación del Envejecimiento en HMS y un experto en envejecimiento.
Sinclair y sus colegas advierten que los hallazgos deben replicarse en estudios posteriores, incluso en diferentes modelos animales, antes de cualquier experimento en humanos. No obstante, agregan, los resultados ofrecen una prueba de concepto y un camino para diseñar tratamientos para una variedad de enfermedades humanas relacionadas con la edad.
«Si se afirma a través de estudios adicionales, estos hallazgos podrían ser transformadores para la atención de enfermedades de la vista relacionadas con la edad como el glaucoma y a los campos de la biología y la terapia médica para enfermedades en general», dijo Sinclair.
Para su trabajo, el equipo utilizó un virus adenoasociado (AAV) como vehículo para introducir en las retinas de los ratones tres genes restauradores de la juventud, Oct4, Sox2 y Klf4, que normalmente se activan durante el desarrollo embrionario. Los tres genes, junto con un cuarto, que no se utilizó en este trabajo, se conocen colectivamente como factores de Yamanaka.
El tratamiento tuvo múltiples efectos beneficiosos sobre el ojo. Primero, promovió la regeneración nerviosa después de una lesión del nervio óptico en ratones con nervios ópticos dañados. En segundo lugar, revirtió la pérdida de visión en animales con una condición que simulaba el glaucoma humano. Y tercero, revirtió la pérdida de visión en animales que envejecían sin glaucoma.
El enfoque del equipo se basa en una nueva teoría sobre por qué envejecemos. La mayoría de las células del cuerpo contienen las mismas moléculas de ADN, pero tienen funciones muy diversas. Para lograr este grado de especialización, estas células deben leer solo genes específicos de su tipo. Esta función reguladora es competencia del epigenoma, un sistema de activación y desactivación de genes en patrones específicos sin alterar la secuencia básica de ADN subyacente del gen.
Esta teoría postula que los cambios en el epigenoma con el tiempo causan células para leer los genes equivocados y mal funcionamiento dando lugar a enfermedades del envejecimiento. Uno de los cambios más importantes en el epigenoma es la metilación del ADN, un proceso mediante el cual los grupos metilo se adhieren al ADN. Los patrones de metilación del ADN se establecen durante el desarrollo embrionario para producir los distintos tipos de células. Con el tiempo, los patrones juveniles de metilación del ADN se pierden y los genes dentro de las células que deberían estar activados se desactivan y viceversa, lo que da como resultado un deterioro de la función celular. Algunos de estos cambios en la metilación del ADN son predecibles y se han utilizado para determinar la edad biológica de una célula o tejido.
Sin embargo, aún no está claro si la metilación del ADN provoca cambios relacionados con la edad dentro de las células. En el estudio actual, los investigadores plantearon la hipótesis de que si la metilación del ADN controla el envejecimiento, borrar algunas de sus huellas podría revertir la edad de las células dentro de los organismos vivos y restaurarlas a su estado anterior, más juvenil.
El trabajo anterior había logrado esta hazaña en células cultivadas en placas de laboratorio, pero no logró demostrar el efecto en organismos vivos.
Los nuevos hallazgos demuestran que el enfoque también podría usarse en animales.
Superando un obstáculo importante
El autor principal del estudio, Yuancheng Lu, investigador en genética en HMS y ex estudiante de doctorado en el laboratorio de Sinclair, desarrolló una terapia génica que podría revertir de forma segura la edad de las células en un animal vivo.
El trabajo de Lu se basa en el descubrimiento ganador del Premio Nobel de Shinya Yamanaka, quien identificó los cuatro factores de transcripción, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, que podrían borrar los marcadores epigenéticos en las células y devolver estas células a su estado embrionario primitivo a partir del cual el y puede convertirse en cualquier otro tipo de célula.
Estudios posteriores, sin embargo, mostraron dos contratiempos importantes. Primero, cuando se usan en ratones adultos, los cuatro factores de Yamanaka también podrían inducir el crecimiento del tumor, lo que hace que el enfoque sea inseguro. En segundo lugar, los factores podrían restablecer el estado celular al estado celular más primitivo, borrando así por completo la identidad de una célula.
Lu y sus colegas sortearon estos obstáculos modificando ligeramente el enfoque. Dejaron caer el gen c-Myc y entregaron solo los tres genes restantes de Yamanaka, Oct4, Sox2 y Klf4. El enfoque modificado revirtió con éxito el envejecimiento celular sin impulsar el crecimiento tumoral ni perder su identidad.
Terapia génica aplicada a la regeneración del nervio óptico
En el estudio actual, los investigadores se dirigieron a las células del sistema nervioso central porque es la primera parte del cuerpo afectada por el envejecimiento. Después del nacimiento, la capacidad del sistema nervioso central para regenerarse disminuye rápidamente.
Para probar si la capacidad regenerativa de los animales jóvenes podría impartirse a ratones adultos, los investigadores administraron la combinación modificada de tres genes a través de un AAV en células ganglionares de la retina de ratones adultos con lesión del nervio óptico.
Para el trabajo, Lu y Sinclair se asociaron con Zhigang He, profesor de neurología y oftalmología del HMS en el Boston Children’s Hospital, que estudia el nervio óptico y la médula espinal neuro-regeneración.
El tratamiento dio como resultado un aumento del doble en el número de células ganglionares de la retina supervivientes después de la lesión y un aumento de cinco veces en la regeneración del nervio.
«En Al comienzo de este proyecto, muchos de nuestros colegas dijeron que nuestro enfoque fallaría o que sería demasiado peligroso para ser utilizado», dijo Lu. «Nuestros resultados sugieren que este método es seguro y podría revolucionar potencialmente el tratamiento del ojo y muchos otros órganos afectados por el envejecimiento».
Reversión del glaucoma y pérdida de visión relacionada con la edad
Siguiente Tras los alentadores hallazgos en ratones con lesiones del nervio óptico, el equipo se asoció con colegas del Schepens Eye Research Institute of Massachusetts Eye and Ear Bruce Ksander, profesor asociado de oftalmología del HMS, y Meredith Gregory-Ksander, profesora asistente de oftalmología del HMS. Planearon dos conjuntos de experimentos: uno para probar si el cóctel de tres genes podría restaurar la pérdida de visión debido al glaucoma y otro para ver si el enfoque podría revertir la pérdida de visión derivada del envejecimiento normal.
En un modelo de ratón de glaucoma, el tratamiento condujo a un aumento de la actividad eléctrica de las células nerviosas y un aumento notable en la agudeza visual, medida por la capacidad de los animales para ver líneas verticales en movimiento en una pantalla. Sorprendentemente, lo hizo después de que ya había ocurrido la pérdida de visión inducida por el glaucoma.
«Los científicos rara vez han demostrado la recuperación de la función visual después de que ocurrió la lesión», dijo Ksander. «Este nuevo enfoque, que revierte con éxito múltiples causas de pérdida de la visión en ratones sin necesidad de un trasplante de retina, representa una nueva modalidad de tratamiento en la medicina regenerativa».
El tratamiento funcionó de manera similar en ancianos, 12- ratones de un mes de edad con disminución de la visión debido al envejecimiento normal. Después del tratamiento de los ratones ancianos, los patrones de expresión génica y las señales eléctricas de las células del nervio óptico fueron similares a las de los ratones jóvenes y se restableció la visión. Cuando los investigadores analizaron los cambios moleculares en las células tratadas, encontraron patrones inversos de metilación del ADN, una observación que sugiere que la metilación del ADN no es un mero marcador o un espectador en el proceso de envejecimiento, sino un agente activo que lo impulsa.
«Lo que esto nos dice es que el reloj no solo representa el tiempo, es el tiempo», dijo Sinclair. «Si retrocedes las manecillas del reloj, el tiempo también retrocede».
Los investigadores dijeron que si sus hallazgos se confirman en más estudios con animales, podrían iniciar ensayos clínicos dentro de dos años para probar la eficacia. del abordaje en personas con glaucoma. Hasta ahora, los hallazgos son alentadores, dijeron los investigadores. En el estudio actual, un tratamiento de cuerpo entero de un año de ratones con el enfoque de tres genes no mostró efectos secundarios negativos.
Explorar más
La técnica para regenerar el nervio óptico ofrece esperanza para el futuro tratamiento del glaucoma Más información: Reprogramación para recuperar la información epigenética juvenil y restaurar la visión, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2975-4 , www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4 Información de la revista: Nature
Proporcionada por la Escuela de Medicina de Harvard Cita: Los científicos revierten la pérdida de visión relacionada con la edad, el daño ocular por glaucoma en ratones (2 de diciembre de 2020) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news/2020-12-scientists-reverse-age -related-vision-loss.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.