Estudio arroja luz sobre el mecanismo inmunitario que desencadena la tormenta de citocinas típica de la COVID-19
En el tejido pulmonar de una persona que murió después de contraer la COVID-19, se pueden observar inflamasomas activos (puntos, representados como puntos rojos) en algunas células. Las fibras de colágeno, los núcleos de las células pulmonares y las células epiteliales se tiñen de verde, azul y rosa respectivamente. Crédito: Keyla SG de S / FMRP-USP
Investigadores de la Universidad de São Paulo (USP) en Brasil demostraron por primera vez que en pacientes con COVID-19 un mecanismo inmunológico conocido como inflamasoma participa en la activación del sistema inflamatorio proceso que puede dañar varios órganos e incluso conducir a la muerte.
Un artículo que relata los resultados del estudio, que contó con el apoyo de la FAPESP, acaba de ser publicado en el Journal of Experimental Medicine. Según los autores, los hallazgos respaldan el uso de la activación del inflamasoma como marcador del pronóstico de la enfermedad, ayudando a los equipos médicos a identificar a los pacientes de alto riesgo en una etapa temprana, y como un objetivo terapéutico potencial en casos graves de COVID-19.
«Los medicamentos ya aprobados para uso humano son capaces de inhibir la activación del inflamasoma. Estos medicamentos ahora pueden ser probados en el contexto de la infección por SARS-CoV-2», dijo Dario Zamboni, profesor de la Facultad de Medicina de Ribeiro Preto de la USP (FMRP- USP) e investigador principal del estudio, dijo a Agncia FAPESP.
Casi todas las células inmunitarias están dotadas del complejo proteico que constituye el inflamasoma, explicó. Cuando una de estas proteínas identifica una señal de peligro, como una partícula viral o bacteriana, por ejemplo, la maquinaria de defensa se activa. Como resultado, la célula entra en un proceso de muerte programada (un tipo de muerte inflamatoria llamada piroptosis) y libera en el torrente sanguíneo moléculas señalizadoras llamadas citoquinas que atraen al sitio un verdadero ejército de glóbulos blancos. Este es el inicio de una respuesta inflamatoria que, en última instancia, está diseñada para destruir la amenaza potencial para el organismo.
«La respuesta a varios patógenos implica la activación del inflamasoma, y la mayoría de las veces esto bloquea la infección y protege el organismo. Sin embargo, en algunos pacientes con COVID-19, el sistema de defensa parece estar sobreactivado, y ahora estamos tratando de entender por qué sucede esto», dijo Zamboni.
La participación de este mecanismo inmunitario en el La inflamación sistémica que es característica de la COVID-19 grave ha sido estudiada por científicos en varios países durante los últimos meses. El grupo de Ribeiro Preto es el primero en demostrar la activación de un tipo específico de inflamasoma en respuesta a la infección por SARS-CoV-2 en pacientes.
«Es importante recordar que hay más de un tipo de inflamasoma Lo que varía es la proteína responsable de mediar la activación del complejo proteico», dijo Zamboni. «Observamos la presencia del inflamasoma mediado por NLRP3, una de las proteínas más comunes y mejor estudiadas. Otros tipos también pueden participar en la respuesta al SARS-CoV-2».
Tres ángulos de investigación
Las conclusiones presentadas en el artículo se basaron en tres conjuntos de experimentos. El primero involucró células inmunes de donantes sanos infectados con el nuevo coronavirus en el laboratorio. Los únicos glóbulos blancos utilizados en el experimento fueron monocitos.
«La dosis viral administrada al cultivo se considera baja, aproximadamente un virus por célula. Aún así, el 75% de los monocitos murió después de 24 horas, evidenciando el potencial destructivo del virus», dijo Zamboni.
La presencia de lactato deshidrogenasa (LDH) en el medio de cultivo les dijo a los investigadores que las células estaban muriendo por piroptosis: la LDH se libera cuando se rompe la membrana celular y el contenido celular escapa al torrente sanguíneo, un fenómeno típico de la muerte celular inflamatoria. La presencia de las citocinas IL-18 (interleucina-18) e IL-1 (interleucina-1 beta) sugirió que este «suicidio celular en serie» estaba asociado con la activación del inflamasoma NLRP3, lo que se confirmó mediante análisis al microscopio.
«Cuando se activa este tipo de inflamasoma, las proteínas que forman el complejo, y que normalmente se distribuyen por todo el citoplasma, se agrupan en lo que se denomina puntos o motas, que se pueden observar al microscopio», Zamboni dijo. «Esto, a su vez, activa la caspasa-1, la enzima que ‘procesa’ los precursores de las citoquinas proinflamatorias como IL-18 e IL-1 para que se vuelvan ‘maduros’ y activos».
El segundo grupo de experimentos involucró muestras clínicas de 124 pacientes en tratamiento por COVID-19 moderado o grave entre abril y julio en el hospital general y docente («Hospital de Clnicas») de la FMRP-USP. Los resultados se compararon con datos de pacientes hospitalizados por otras razones, que sirvieron como grupo de control.
Los investigadores realizaron pruebas inmunoenzimáticas (basadas en reacciones antígeno-anticuerpo) y usaron sondas moleculares para confirmar que los glóbulos blancos las células de pacientes con COVID-19 tenían cantidades mucho mayores de IL-18 y caspasa-1 activa en promedio.
Observaron bajo el microscopio que los puntos puncta eran más abundantes en las células inmunitarias de los donantes infectados por SARS-CoV -2. El análisis estadístico mostró que cuanto más evidencia de activación del inflamasoma mostraba un paciente al ingresar al hospital, peor era la progresión clínica del paciente y mayor era la probabilidad de muerte.
El tercer y último grupo de experimentos utilizó muestras de pulmón tejido obtenido durante un procedimiento de autopsia mínimamente invasivo de cinco personas que murieron después de ser infectadas por SARS-CoV-2. El análisis evidenció la presencia de glóbulos blancos infectados por el virus y puntos característicos del inflamasoma NLRP3 en el interior de las células.
Próximos pasos
Los ensayos realizados hasta la fecha contaron con el apoyo de la FAPESP a través de un Proyecto Temático y una Beca Regular de Investigación otorgada a Zamboni, quien también es miembro del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID), Centro de Investigación, Innovación y Difusión (RIDC) financiado por la FAPESP y auspiciado por la FMRP-USP.
El mismo grupo de más de 40 investigadores ahora está trabajando para descubrir si otros tipos de inflamasomas están involucrados en la respuesta al nuevo coronavirus y por qué el patógeno activa este mecanismo inmunológico tan intensamente.
«Estamos realizando experimentos en los que comparamos la activación del inflamasoma en respuesta al SARS-CoV-2 y otros virus, como el virus de la gripe H1N1», dijo Zamboni.
Por separado, los científicos están probar el uso de un fármaco para inhibir el inflamasoma NLRP3 en pacientes con seve re COVID-19. Se han publicado resultados preliminares prometedores en medRxiv.
«Estamos buscando otros medicamentos capaces de inhibir el inflamasoma NLRP3 para probarlos en un ensayo clínico», dijo Zamboni. «A medida que descubrimos más sobre los mecanismos de activación del inflamasoma en COVID-19, podemos identificar medicamentos que reducen el proceso inflamatorio de manera más efectiva».
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Siga las últimas noticias sobre el brote de coronavirus (COVID-19) Más información: Mabruka Alfaidi et al, Neutrophil Elastase promueve la secreción de interleucina-1 del endotelio coronario humano, Journal de Química Biológica (2015). DOI: 10.1074/jbc.M115.659029 Información de la revista: Journal of Experimental Medicine , Journal of Biological Chemistry
Proporcionado por FAPESP Cita: Estudio arroja luz sobre mecanismo inmunitario que desencadena la tormenta de citoquinas típica de COVID-19 (2020, 1 de diciembre) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-12-immune-mechanism-triggers-cytokine-storm.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.