Un nuevo enfoque demuestra a escala de una sola molécula cómo un fármaco interactúa con los agregados de péptidos de Alzheimer

Agregados de péptidos de Alzheimer a escala de una sola molécula. Crédito: Wageningen University & Research

Comprender cómo ciertos químicos interactúan con los procesos moleculares en nuestro cuerpo es clave para desarrollar medicamentos efectivos. Esto ciertamente es cierto para las enfermedades neurodegenerativas complejas, como el Alzheimer y el Parkinson, para las cuales aún no se dispone de un tratamiento eficaz. Científicos de la Universidad de Wageningen y la Universidad de Cambridge se han acercado un paso más. Consiguieron estudiar a nivel molecular la interacción entre un fármaco aprobado por la FDA y los agregados proteicos implicados en la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Sus resultados se publican en Nature Communications.

«La aparición de la enfermedad de Alzheimer está estrechamente relacionada con el mal plegamiento y luego la agregación de un péptido llamado amiloide-beta en el cerebro de un paciente», dice Francesco Simone Ruggeri, profesor asistente de Química Orgánica y Química Física en la Universidad de Wageningen y autor principal de El estudio. «Durante las últimas dos décadas, se han dedicado esfuerzos significativos para desarrollar compuestos que puedan interferir con esta agregación. Sin embargo, todavía no tenemos un fármaco para uso clínico. Una de las principales razones es que no entendemos completamente cómo los fármacos y las moléculas pequeñas interactúan con especies de amiloide específicas involucradas en la toxicidad celular».

Ruggeri y sus colegas de Cambridge adoptaron un nuevo enfoque para dilucidar estas interacciones. Combinaron microscopía de fuerza atómica con una técnica de imagen avanzada que permite el estudio de moléculas individuales a nanoescala con espectroscopia infrarroja, que arroja luz sobre las propiedades químicas de las biomoléculas. Su combinación, llamada nanoespectroscopia infrarroja, ofrece lo mejor de ambos mundos, lo que permite la caracterización química y estructural a nanoescala.

Los científicos utilizan este enfoque para estudiar cómo la molécula pequeña de bexaroteno interactúa con los agregados de amiloide del Alzheimer. -péptido beta. «En un estudio anterior, mis colegas de Cambridge ya habían demostrado que el bexaroteno previene la agregación in vitro y revierte su neurotoxicidad en modelos celulares y animales de la enfermedad de Alzheimer», dice Ruggeri. «Y el año pasado, pude demostrar que esta técnica de nanoespectroscopia infrarroja combinada puede alcanzar la sensibilidad de una sola molécula. Ahora era el momento de combinar los dos hallazgos. Era la primera vez que alguien usaba este enfoque para estudiar cualquier interacción entre el fármaco y el objetivo en el nivel de una sola molécula. Hasta ahora, este ha sido el factor limitante para estudiar cómo actúa un medicamento sobre estos agregados peptídicos».

Resultó que una parte específica de la molécula de bexaroteno, su grupo carbonilo, es responsable de su interacción con los agregados a través de un solo enlace de hidrógeno. «Este tipo de información es útil para fines farmacéuticos», explica Ruggeri. «Si sabe qué parte de una molécula es responsable de su actividad química, puede buscar formas de optimizar el compuesto y desarrollar enfoques farmacéuticos exitosos para retrasar o curar los trastornos neurodegenerativos».

Agregados de proteínas, como los de la enfermedad de Alzheimer, son muy heterogéneos y de naturaleza transitoria. Algunas de las especies agregadas mal plegadas son tóxicas, mientras que otras pueden ser protectoras. “Por lo tanto, queremos que los medicamentos se dirijan solo a especies o vías específicas”, enfatiza el científico químico. «Cualquier enfoque farmacéutico debe apuntar a una funcionalidad optimizada. Para hacerlo, es necesario comprender cómo funciona, cuáles son las partes importantes de las moléculas y qué ayuda o retrasa su acción».

Por eso este nuevo enfoque es muy útil, como concluye el artículo de Nature Communications. Permite no solo estudiar el funcionamiento del bexaroteno, sino de cualquier compuesto químico. Por lo tanto, este estudio abre un nuevo paradigma para realizar el descubrimiento de fármacos de una sola molécula. Ruggeri: «Mis colegas tienen varios otros prometedores en la tienda. Ahora tenemos una herramienta para estudiarlos todos en detalle».

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Los investigadores muestran cómo dirigirse a una proteína que cambia de forma en la enfermedad de Alzheimer Más información: Francesco Simone Ruggeri et al. La nanoespectroscopia infrarroja revela la huella dactilar de interacción molecular de un inhibidor de agregación con oligómeros A42 individuales, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-020-20782-0 Información de la revista: Nature Communications

Proporcionado por la Universidad de Wageningen Cita: Nuevo enfoque demuestra a escala de una sola molécula cómo un el fármaco interactúa con los agregados de péptidos de Alzheimer (29 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-approach-single-molecule-scale-drug-interacts.html Este documento está sujeto a derechos de autor . Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.