Un vector de terapia génica potencialmente más seguro y eficaz para los trastornos sanguíneos
Crédito: CC0 Public Domain
Investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) han desarrollado un vector de terapia génica para trastornos sanguíneos como la enfermedad de células falciformes y la beta-talasemia que es potencialmente más seguro y eficaz que los que se utilizan actualmente en los ensayos de terapia génica para esas afecciones. El vector, un vehículo diseñado para entregar copias funcionales del gen de la hemoglobina para corregir una anomalía genética, conduce a la producción de más hemoglobina con una dosis más baja, minimizando el riesgo de efectos secundarios tóxicos.
Los hallazgos se publicaron hoy en Molecular Therapy.
«Estos resultados tienen muchos beneficios potenciales para el tratamiento exitoso de pacientes afectados por beta-globinopatías como la enfermedad de células falciformes y la beta-talasemia, incluida una mejor dosis respuesta, una probabilidad mínima de expansión clonal y tumorigénesis, un costo reducido de la terapia y una necesidad potencialmente reducida de quimioterapia o radiación antes de comenzar la terapia génica», dijo Laura Breda, Ph.D., profesora asistente de investigación en CHOP y primera autora de el papel. «Todos nosotros en el programa CuRED Frontier en CHOP estamos dedicados a encontrar terapias curativas nuevas y mejoradas para los trastornos de la sangre, y esperamos tomar medidas para llevar este vector a ensayos clínicos».
Enfermedad de células falciformes y la beta-talasemia son trastornos sanguíneos genéticos causados por errores en los genes de la hemoglobina, una proteína que consta de globina y subunidades que contienen hierro que se encuentra en los glóbulos rojos y transporta oxígeno desde los pulmones a los tejidos de todo el cuerpo. Los trastornos, a veces denominados betaglobinopatías debido a mutaciones en el gen de la betaglobina, provocan graves complicaciones de salud, que van desde retraso en el crecimiento e ictericia hasta crisis de dolor, hipertensión pulmonar y accidente cerebrovascular.
Porque los niños con beta-globinopatías tienen dos copias anormales del gen de la hemoglobina, uno de cada padre, los investigadores han explorado la terapia génica como un posible tratamiento innovador. Usando un transportador diseñado llamado vector para introducir una copia funcional del gen de la beta-globina, esta terapia tiene el potencial de restaurar la producción normal de hemoglobina en pacientes con beta-globinopatías. Sin embargo, existen desafíos para este enfoque, que incluyen una respuesta de dosis limitada, toxicidades relacionadas con la dosis y la necesidad en muchos casos de mieloablación, un procedimiento en el que la médula ósea se suprime mediante quimioterapia o radiación antes de que pueda comenzar la terapia génica.
Para reducir los efectos secundarios no deseados y aumentar la eficacia de la terapia génica para estas afecciones, los investigadores de CHOP desarrollaron un nuevo vector utilizando un lentivirus diseñado, el mismo retrovirus utilizado para crear vectores de terapia génica en ensayos de terapia génica en curso para beta- globinopatías. Todos los vectores lentivirales actualmente en uso contienen el gen de la beta-globina humana junto con su promotor; tres sitios llamados hipersensibles que son importantes para la transcripción de genes; y una versión truncada del intrón 2, que no codifica proteínas.
Los investigadores de CHOP plantearon la hipótesis de que incluir el intrón completo, en lugar de uno truncado, además de otros elementos genómicos que promueven la expresión uniforme del El gen de la globina beta mejoraría la expresión de la globina beta y, por lo tanto, de la hemoglobina funcional. Sobre la base de esta hipótesis, el equipo de investigación generó cinco nuevos vectores lentivirales mediante la combinación de diferentes elementos genómicos adicionales. Como punto de referencia, también generaron tres vectores similares a los que ya se han utilizado en ensayos clínicos, que compararon con sus nuevos vectores.
Usando una variedad de enfoques de detección in vitro e in vivo, los investigadores encontraron que uno de sus vectores, ALS20, expresó niveles de hemoglobina transgénica significativamente más altos que otros vectores que se usan actualmente para tratar las betaglobinopatías. En comparación con los tres vectores de referencia, ALS20 produjo un 157 %, un 84 % y un 40 % más de hemoglobina adulta, lo que tendría un mayor impacto clínico en los pacientes, especialmente en aquellos que requieren una mayor producción de hemoglobina para volverse independientes de las transfusiones. ALS20 también fue más potente, con una dosis más baja que proporcionó una mayor producción de hemoglobina, lo que podría reducir la necesidad de mieloablación y posiblemente permitir métodos de administración in vivo.
Desde el punto de vista de la seguridad, las partículas virales ALS20 no contenían partículas no deseadas. subproductos de ARN genómico, y los ratones tratados con ALS20 exhibieron una fisiología normal sin trastornos proliferativos ni formaciones cancerosas en comparación con los controles.
«Considerando el conjunto de evidencia presentado en este trabajo, creemos que ALS20 es un candidato sobresaliente para el tratamiento exitoso de las betaglobinopatías», dijo el autor principal Stefano Rivella, Ph.D., presidente de Kwame Ohene-Frempong sobre anemia de células falciformes y profesor de pediatría en CHOP. «Nuestro vector no solo puede proporcionar una terapia más segura con una probabilidad reducida de toxicidad del genoma y requisitos de acondicionamiento más leves, sino que también puede mejorar la eficacia y ofrecer un producto competitivo para el mercado de la terapia génica».
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la tecnología CRISPR para curar la enfermedad de células falciformes Más información: Breda L, Ghiaccio V, Tanaka N, Jarocha D, Ikawa Y, Abdulmalik O, Dong A, Casu C, Raabe TD, Shan X, Danet-Desnoyers GA, Doto AM, Everett J, Bushman FD, Radaelli E, Assenmacher CA, Tarrant JC, Hoepp N, Guzikowski V, Smith-Whitley K, Kwiatkowski JL y Rivella S. «Vector lentiviral ALS20 produce altos niveles de hemoglobina con bajas integraciones genómicas para el tratamiento de betaglobinopatías», Molecular Therapy, en línea el 29 de enero de 2021. DOI: 10.1016/j.ymthe.2020.12.036 Información de la revista: Molecular Therapy
Proporcionado por Children’s Hospital of Philadelphia Cita: Un vector de terapia génica potencialmente más seguro y eficaz para los trastornos sanguíneos (29 de enero de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news /2021-01-potencialmente-más-segura-efectiva-terapia-génica.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.