Descubrimiento de un nuevo enfoque para inhibir un cáncer de hígado altamente refractario al tratamiento
Crédito: CC0 Public Domain
La reprogramación del rico microambiente de tejido conectivo de un cáncer de hígado conocido como colangiocarcinoma intrahepático (ICC) inhibe su progresión y resistencia a la quimioterapia estándar en modelos animales, han encontrado investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH). Este nuevo tratamiento para una enfermedad con resultados extremadamente pobres utiliza anticuerpos para bloquear el factor de crecimiento placentario (PlGF), un miembro de la familia del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que ha sido ampliamente estudiado por su papel en la formación de nuevos vasos en los cánceres. PlGF se expresa mucho en ICC en comparación con el tejido hepático normal, y su bloqueo reduce la producción de tejido conectivo al tiempo que aumenta la eficacia de la quimioterapia y la supervivencia en ratones con ICC. Estos hallazgos se informaron en Gut, la revista de la Sociedad Británica de Gastroenterología.
«Pudimos demostrar que PlGF es un mediador de la progresión de ICC, y que el bloqueo de anticuerpos de PlGF en modelos de ICC inhibía la actividad de los fibroblastos asociados con el cáncer (CAF), que producen tejido conectivo y también brindan a las células ICC pro -señales de supervivencia y pro-invasión», dice Dan G. Duda, DMD, Ph.D., director de Investigación Traslacional en Oncología de Radiación GI en MGH, y autor principal del estudio. «Nuestros hallazgos sugieren que la inhibición de PlGF es un objetivo terapéutico potencial que podría tener implicaciones para otras terapias combinadas emergentes que se han mostrado prometedoras contra el ICC, una enfermedad en gran medida intratable con un pronóstico sombrío».
El ICC es un cáncer agresivo. del hígado con una tasa de supervivencia a cinco años del 15 % para pacientes con enfermedad en estadio temprano y del 6 % para aquellos con metástasis en los ganglios linfáticos regionales. El cáncer se caracteriza por anomalías vasculares, abundante tejido conectivo (conocido como desmoplasia) producido por CAF activados y pocas opciones terapéuticas. La quimioterapia sistémica con gemcitabina y cisplatino sigue siendo el estándar de atención para los pacientes con CCI avanzada, pero los beneficios son limitados. «Se necesitan con urgencia nuevas terapias, ya que la incidencia de ICC crece un 3 % al año en los EE. UU. y en todo el mundo», enfatiza Duda.
El estudio MGH se inspiró en investigaciones previas de Duda y Rakesh K. Jain, Ph. .D., director de Edwin L. Steele Laboratories for Tumor Biology en MGH, y pionero en los campos del microambiente tumoral y la terapia del cáncer, que identificó a PlGF como un objetivo potencial para inhibir el crecimiento y la propagación del meduloblastoma, el más común Tumor cerebral maligno pediátrico. Su investigación pionera demostró una alta expresión del receptor de PlGF neuropilina 1 (Nrp1) en meduloblastoma y encontró que el bloqueo de PlGF/Nrp1 resultó en la regresión del tumor, disminución de la metástasis y aumento de la supervivencia en ratones. El bloqueo de PlGF con anticuerpos se probó en un ensayo clínico de fase 1 (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02748135) y los resultados finales se publicarán a finales de este año.
«Nuestro trabajo anterior nos llevó a estudiar otros cánceres en los que PlGF podría desempeñar un papel fundamental», señala Duda. «Descubrimos que los niveles de PlGF también estaban elevados en los CAF y en el plasma sanguíneo circulante en pacientes con ICC, y se asociaron con la progresión de la enfermedad». La investigación en modelos de ratón reveló además que el bloqueo de PlGF redujo la desmoplasia y la rigidez del tejido, que son determinantes de la agresividad del tumor y la resistencia al tratamiento. En consecuencia, el bloqueo de anticuerpos reabrió los vasos tumorales colapsados y mejoró la perfusión sanguínea y la eficacia de la quimioterapia, al tiempo que redujo la invasión de células ICC y aumentó la supervivencia en ratones. «De hecho, reprogramamos el microambiente del tumor hipóxico, lo que podría tener implicaciones importantes para nuevas terapias combinadas dirigidas a la ICC u otros tumores altamente desmoplásicos, como el cáncer de páncreas», explica Jain, coautor del último estudio.
Este enfoque sistémico podría mejorar la eficacia de la quimioterapia estándar, pero también la radioterapia o los inhibidores del punto de control inmunitario, incluido el bloqueo de la muerte celular programada 1 (PD-1), todos los cuales se han mostrado prometedores contra la ICC. «Nuestros resultados indican que el bloqueo de PlGF puede proporcionar una estrategia clínica para un número creciente de pacientes con ICC que no han visto mejoras significativas en el tratamiento a lo largo de los años», dice Duda.
Explore más
La terapia combinada podría mejorar los resultados en el cáncer de hígado resistente al tratamiento Más información: Shuichi Aoki et al. El factor de crecimiento placentario promueve la desmoplasia tumoral y la resistencia al tratamiento en el colangiocarcinoma intrahepático. Gut dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322493 Información de la revista: Gut
Proporcionado por el Hospital General de Massachusetts Cita: Descubrimiento de un nuevo enfoque para inhibir un cáncer de hígado altamente refractario al tratamiento (2021, 12 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-discovery-approach-inhibiting-highly-treatment-refractory.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.