Un cambio sutil en el ADN puede predisponer a la polineuropatía después de una infección intestinal
La identificación de un gen asociado con el síndrome de Guillain-Barr (GBS) sugiere la patogenia de la enfermedad. Los pacientes con GBS característicamente producen autoanticuerpos contra glicolípidos que contienen ácido siálico llamados gangliósidos presentes en las células neuronales. Se cree que estos autoanticuerpos se unen a los gangliósidos presentes en la superficie de las neuronas y causan parálisis y alteraciones sensoriales al dañar las neuronas. Aquí demostramos que una variante rara de la molécula llamada Siglec-10 se acumula en pacientes con GBS. Siglec-10 es una molécula de superficie celular presente en varias células inmunitarias, incluidas las células productoras de anticuerpos. Siglec-10 reconoce moléculas que contienen ácido siálico, incluidos los gangliósidos como ligandos, y se sabe que inhibe la activación de las células productoras de anticuerpos tras la interacción con los ligandos. Siglec-10 normal puede inhibir la activación de las células productoras de anticuerpos antigangliósidos cuando estas células interactúan con los gangliósidos presentes en las neuronas. Por el contrario, la variante Siglec-10 acumulada en pacientes con GBS muestra una unión alterada a los gangliósidos. Por lo tanto, esta variante de Siglec-10 puede no inhibir la activación de las células productoras de anticuerpos antigangliósido, lo que permite la producción de autoanticuerpos antigangliósido. Crédito: Universidad de Medicina y Odontología de Tokio
El síndrome de Guillain-Barr es una neuropatía autoinmune infame, pero aún no se han descrito las variantes genéticas que predisponen a las personas a esta enfermedad. En un nuevo estudio, investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) descubrieron dos variantes genéticas novedosas en una proteína producida por células inmunitarias formadoras de anticuerpos, lo que proporciona un mecanismo para el desarrollo de la enfermedad.
Se supone que el sistema inmunitario del cuerpo combate a los invasores; sin embargo, en las enfermedades autoinmunes, esta defensa se vuelve rebelde y ataca al huésped mediante la producción de autoanticuerpos. El síndrome de Guillain-Barr (GBS) es una neuropatía periférica autoinmune de desarrollo agudo que conduce a debilidad muscular y entumecimiento. Se basa en la producción de autoanticuerpos contra los gangliósidos, un tipo específico de moléculas lipídicas en las membranas de las células del sistema nervioso, que a su vez dañan esas neuronas y provocan polineuropatía. Es decir, daño a múltiples nervios periféricos que pueden causar debilidad muscular y entumecimiento. El GBS suele estar precedido por una estimulación inmunitaria, como una infección. De hecho, la infección con la bacteria Campylobacter jejuni, que causa una enfermedad diarreica, es el evento más común antes de que se desarrolle el GBS. Sin embargo, como no todos los pacientes con esta enfermedad bacteriana desarrollan GBS, durante mucho tiempo se ha pensado que las variantes genéticas (pequeñas diferencias en el ADN entre individuos) pueden ser lo que predispone a los pacientes con GBS a la polineuropatía.
» GBS sigue siendo un misterio médico. No entendemos completamente por qué los pacientes desarrollan esta enfermedad «, dice el autor correspondiente del estudio, el profesor Takeshi Tsubata. «El objetivo de nuestro estudio era identificar variantes genéticas en pacientes con GBS y proporcionar un mecanismo potencial para la producción de autoanticuerpos que conducen al desarrollo de polineuropatía en estos pacientes».
Para lograr su objetivo, el Los investigadores se centraron en la proteína Siglec-10. Siglec-10 es producido por los linfocitos B, un tipo específico de célula inmunitaria que produce anticuerpos y se une a los gangliósidos. Los investigadores plantearon la hipótesis de que Siglec-10 puede desempeñar un papel inhibidor en la producción de anticuerpos contra los gangliósidos y, a su vez, que las variantes genéticas en Siglec-10 pueden disminuir este papel inhibidor y, por lo tanto, facilitar el desarrollo de GBS. Al analizar la secuencia de ADN que codifica la proteína Siglec-10 en pacientes con GBS, los investigadores identificaron dos variantes raras que cambian la secuencia de aminoácidos en la proteína en pacientes con GBS. No hubo pacientes con solo una de las dos variantes, probablemente porque estas dos variantes están ubicadas muy cerca del gen Siglec-10.
Luego, los investigadores crearon la proteína Siglec-10 específica de GBS en el laboratorio para comprender en qué se diferencia de la proteína Siglec-10 normal a nivel molecular. Descubrieron que solo una de las dos variantes era responsable de los efectos nocivos de la proteína alternativa, lo que provocaba una marcada alteración en la estructura molecular de la proteína y, a su vez, un deterioro significativo de la proteína para unirse a los gangliósidos.
«Estos son resultados sorprendentes que muestran cómo Siglec-10 suprime la producción de anticuerpos de los gangliósidos y, a su vez, cómo una proteína variante puede predisponer al desarrollo del síndrome de Guillain-Barr. Estos hallazgos nos ayudan a comprender la fisiopatología de la enfermedad», dice First. autor del estudio Amin Alborzian Deh Sheikh.
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La evolución puede ser la culpable del alto riesgo de cánceres avanzados en humanos Más información: Amin Alborzian Deh Sheikh et al, Una variante rara SIGLEC10 asociada al síndrome de Guillain-Barr deteriora su reconocimiento de los gangliósidos, Journal of Autoimmunity (2020). DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102571 Proporcionado por la Universidad Médica y Dental de Tokio Cita: Un cambio sutil en el ADN puede predisponer a la polineuropatía después de una infección intestinal (2021, 7 de enero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https: //medicalxpress.com/news/2021-01-sutil-dna-predispose-polyneuropathy-gut.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.