Investigadores descubren un tratamiento potencial para una forma agresiva de cáncer de pulmón
La imagen muestra un tumor de cáncer de pulmón de células no pequeñas rodeado de metabolitos involucrados en la ruta de biosíntesis de hexosamina. Crédito: Crédito: Elizabeth Lieu
Investigadores del Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil de UT Southwestern (CRI) han descubierto una nueva vulnerabilidad metabólica en una forma muy agresiva de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Estos hallazgos podrían allanar el camino para nuevos tratamientos para pacientes con mutaciones en dos genes clave, KRAS y LKB1. Los pacientes cuyos tumores contienen ambas mutaciones, conocidos como tumores KL, tienen malos resultados y, por lo general, no responden a la inmunoterapia.
«Solíamos pensar que la mayoría de los tumores dependen del mismo puñado de vías metabólicas para crecer, pero durante la última década hemos aprendido que esto es una simplificación excesiva. En cambio, diferentes subclases de tumores tienen necesidades metabólicas particulares derivadas de mutaciones en genes clave. Comprender cómo las combinaciones específicas de mutaciones promueven el crecimiento tumoral y la metástasis puede permitirnos diseñar terapias personalizadas para los pacientes», dice Ralph DeBerardinis, MD, Ph.D., profesor de CRI e investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
Si bien las mutaciones en KRAS o LKB1 pueden alterar el metabolismo individualmente, se sabe menos sobre las necesidades metabólicas cuando ambos genes están mutados en el mismo tumor. Para descubrir nuevas vulnerabilidades metabólicas, los científicos compararon las propiedades metabólicas de los tumores KL modificados genéticamente en ratones con tumores que contenían diferentes mutaciones y con el pulmón normal. En el estudio, publicado recientemente en Nature Metabolism, descubrieron que la vía de biosíntesis de hexosamina (HBP) se activa en los tumores KL. Estos hallazgos fueron consistentes con investigaciones previas en el laboratorio de DeBerardinis que mostraron que las células KL reprograman el metabolismo del carbono y el nitrógeno de manera que promueven su crecimiento pero aumentan su sensibilidad a inhibidores metabólicos particulares.
La HBP permite que las células modifiquen proteínas a través de un proceso llamado glicosilación, que facilita el tráfico y la secreción de proteínas. Se cree que la alta tasa de producción de proteínas que alimenta el crecimiento del tumor KL requiere la activación de HBP. Con el fin de desarrollar formas de inhibir la HBP, los investigadores luego identificaron la enzima GFPT2 como una responsabilidad clave en los tumores KL. El silenciamiento genético o la inhibición química de esta enzima suprimió el crecimiento del tumor KL en ratones, pero tuvo poco efecto sobre el crecimiento de tumores que contenían solo la mutación KRAS. En conjunto, los hallazgos indican la importancia selectiva de HBP en los tumores KL y sugieren que GFPT2 podría ser un objetivo útil para este subtipo agresivo de NSCLC.
«Dado que no existe un inhibidor específico contra GFPT2, nuestro siguiente paso es para ver si bloquear ciertos pasos en la ruta de glicosilación podría ser terapéuticamente beneficioso. En última instancia, estamos buscando opciones que puedan ayudar a detener el crecimiento y la propagación de estos tumores agresivos», dice Jiyeon Kim, Ph.D., becaria postdoctoral que dirigió el estudiar con DeBerardinis. Kim es ahora profesor asistente en el departamento de bioquímica y genética molecular de la Universidad de Illinois en Chicago.
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Los investigadores descubren una nueva vulnerabilidad en una forma mortal de cáncer de pulmón Más información: Jiyeon Kim et al. La vía de biosíntesis de hexosamina es una responsabilidad objetivo en el cáncer de pulmón mutante KRAS/LKB1, Nature Metabolism (2020). DOI: 10.1038/s42255-020-00316-0 Información de la revista: Nature Metabolism
Proporcionado por UT Southwestern Medical Center Cita: Investigadores descubren un posible tratamiento para un agresivo forma de cáncer de pulmón (5 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-uncover-potential-treatment-aggressive-lung.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.