Nuevas pistas de por qué el tratamiento estándar de oro para el trastorno bipolar no funciona para la mayoría de los pacientes

Subtítulo: Desde la izquierda: neuronas similares a la circunvolución dentada (DG) derivadas de iPSC (verde) del sujeto de control; respondedor bipolar de litio; y no respondedor bipolar de litio. Si bien el porcentaje de neuronas similares a DG es el mismo para control y bipolar, los perfiles de activación de genes son diferentes y el que no responde tiene niveles bajos de Lef1. Crédito: Salk Institute

El litio se considera el estándar de oro para tratar el trastorno bipolar (BD), pero casi el 70 por ciento de las personas con BD no responden a él. Esto los deja en riesgo de sufrir cambios de humor debilitantes y potencialmente mortales. Investigadores del Instituto Salk han encontrado que el culpable puede estar en la actividad genética o la falta de ella.

Un nuevo estudio dirigido por el profesor y presidente de Salk, Rusty Gage, que se publicó en la revista Molecular Psychiatry el 4 de enero de 2021, muestra que la disminución de la activación de un gen llamado LEF1 interrumpe la función neuronal ordinaria y promueve la hiperexcitabilidad en las células cerebrales, un sello distintivo de BD . El trabajo podría dar como resultado un nuevo objetivo farmacológico para el BD, así como un biomarcador para la falta de respuesta al litio.

«Solo un tercio de los pacientes responden al litio con la desaparición de los síntomas», dice Renata Santos, co- primer autor del estudio y colaborador de investigación de Salk. «Estábamos interesados en los mecanismos moleculares detrás de la resistencia al litio, lo que bloqueaba el tratamiento con litio en los no respondedores. Descubrimos que LEF1 era deficiente en las neuronas derivadas de los no respondedores. Nos entusiasmó ver que era posible aumentar LEF1 y sus genes dependientes, haciendo es un nuevo objetivo para la intervención terapéutica en BD».

El estudio se basa en los hallazgos anteriores del equipo, que informaron que las neuronas de las personas con BD que no responden al litio son más grandes, se activan de manera diferente (son más fácilmente estimulados o hiperexcitables) y tienen un mayor flujo de potasio.

Los sujetos en el estudio actual del equipo incluyeron respondedores al litio, no respondedores y personas sin BD (controles). Utilizando métodos de células madre, los investigadores cultivaron neuronas a partir de las células sanguíneas de los sujetos y compararon la disposición genética y el comportamiento de las neuronas de los tres grupos.

Examinaron muchos genes en todos los ámbitos, pero LEF1 se mantuvo firme. como uno de los más diferentes en los no respondedores. Normalmente, LEF1 juega un papel decisivo en la función neuronal al emparejarse con otra proteína llamada beta-catenina. El emparejamiento normalmente activa otros genes que regulan el nivel de actividad en la neurona. En las neuronas de control o de respuesta, el litio permite que la beta-catenina se empareje con LEF1. Pero en los que no responden, el litio es ineficaz porque los niveles de LEF1 son demasiado bajos para que se produzca el emparejamiento, por lo que no hay regulación de la actividad celular.

Cuando el equipo administró ácido valproico, un tratamiento que se usa a menudo para los que no responden, las mediciones mostraron aumento de los niveles de LEF1 y activación de los otros genes relevantes. Y cuando el equipo silenció el gen LEF1 en las neuronas de control, encontraron que los genes relacionados no estaban activados. Juntos, estos resultados indican el papel crítico que desempeña LEF1 en el control de la hiperexcitabilidad neuronal.

«Cuando silenciamos el gen LEF1, las neuronas se volvieron hiperexcitables», dice Shani Stern, coautor del estudio y miembro de Salk científico visitante. «Y cuando usamos ácido valproico, la expresión de LEF1 aumentó y redujimos la hiperexcitabilidad. Eso demuestra que existe una relación causal y es por eso que creemos que LEF1 puede ser un posible objetivo para la terapia farmacológica».

LEF1 también puede ayudar a los investigadores a desarrollar una prueba de detección para la capacidad de respuesta. Actualmente, los médicos solo pueden determinar si un paciente responde al litio mediante la administración de un curso completo de tratamiento, lo que podría llevar un año. Ahora, la actividad tenue de LEF1 puede ser un indicador de que un paciente no responderá al litio, lo que permite una forma más rápida y eficiente de abordar la terapia.

Los miembros del equipo ya contemplan los próximos pasos. Estos incluyen observar otros tipos de células, como los astrocitos y las neuronas GABAérgicas, para comprender la red neuronal bipolar en su conjunto; identificar otros genes que podrían ser beneficiosos para los que no responden; y encontrar otras drogas que puedan activar LEF1.

«LEF1 funciona de varias maneras en diferentes partes del cuerpo, por lo que no se puede activar en todas partes», dice Carol Marchetto, coautora y autora correspondiente. Colaborador de investigación de Salk. «Desea ser más específico, ya sea activando LEF1 de forma específica o activando genes posteriores que son relevantes para la falta de respuesta al litio».

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Los niveles alterados de potasio en las neuronas pueden causar cambios de humor en el trastorno bipolar Más información: Renata Santos et al, La expresión deficiente de LEF1 se asocia con resistencia al litio e hiperexcitabilidad en neuronas derivadas de pacientes con trastorno bipolar, Psiquiatría Molecular (2021). DOI: 10.1038/s41380-020-00981-3 Información de la revista: Molecular Psychiatry

Proporcionado por Salk Institute Cita: Nuevas pistas sobre por qué el tratamiento estándar de oro para el trastorno bipolar no no funciona para la mayoría de los pacientes (5 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-clues-gold-standard-treatment-bipolar.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.