Cáncer cerebral relacionado con la cicatrización de tejidos
Un escáner cerebral que muestra una vista de arriba hacia abajo de una sección transversal con un tumor de glioblastoma resaltado en rojo. Crédito: Hellerhoff, Wikimedia Commons
El proceso de curación que sigue a una lesión cerebral podría estimular el crecimiento del tumor cuando las nuevas células generadas para reemplazar las perdidas por la lesión se descarrilan por mutaciones, según han descubierto científicos de Toronto. Una lesión cerebral puede ser cualquier cosa, desde un trauma hasta una infección o un derrame cerebral.
Los hallazgos fueron realizados por un equipo interdisciplinario de investigadores de la Universidad de Toronto, el Hospital for Sick Children (SickKids) y el Centro Oncológico Princess Margaret, quienes también forman parte del Dream Team pancanadiense de Stand Up To Cancer Canada que se enfoca en un cáncer cerebral común conocido como glioblastoma.
«Nuestros datos sugieren que el cambio mutacional correcto en células particulares en el cerebro podría ser modificado por una lesión para dar lugar a un tumor», dice el Dr. Peter Dirks, Líder del Dream Team que es el Jefe de la División de Neurocirugía y Científico Principal en el programa de Biología de Células Madre y del Desarrollo en SickKids.
Gary Bader, profesor de genética molecular en el Centro Donnelly de Biología Celular y Biomolecular La investigación en la Facultad de Medicina Temerty de la U of T y el Dr. Trevor Pugh, científico principal de Princess Margaret, también dirigieron la investigación que se publicó hoy en la revista Nature Cancer.
Los hallazgos podrían conducir a nuevos terapia para el glioblastoma pacientes que actualmente tienen opciones de tratamiento limitadas con una esperanza de vida promedio de 15 meses después del diagnóstico.
«El glioblastoma se puede considerar como una herida que nunca deja de sanar», dice Dirks. «Estamos entusiasmados con lo que esto nos dice sobre cómo se origina y crece el cáncer y abre ideas completamente nuevas sobre el tratamiento al centrarse en la respuesta de la lesión y la inflamación».
Los investigadores aplicaron la última tecnología unicelular Tecnologías de secuenciación de ARN y aprendizaje automático para mapear la composición molecular de las células madre de glioblastoma (GSC), que el equipo de Dirks demostró anteriormente que son responsables de la iniciación y recurrencia del tumor después del tratamiento.
Encontraron nuevas subpoblaciones de GSC que llevan las características moleculares de la inflamación y que se mezclan con otras células madre cancerosas dentro de los tumores de los pacientes. Sugiere que algunos glioblastomas comienzan a formarse cuando el proceso normal de curación del tejido, que genera nuevas células para reemplazar las perdidas por la lesión, se descarrila por mutaciones, posiblemente incluso muchos años antes de que los pacientes presenten síntomas, dijo Dirks.
Una vez que una célula mutante se involucra en la cicatrización de una herida, no puede dejar de multiplicarse porque los controles normales se rompen y esto estimula el crecimiento del tumor, según el estudio.
«El objetivo es identificar un fármaco que elimine la células madre de glioblastoma», dice Bader, cuyo estudiante graduado Owen Whitley contribuyó al análisis de datos computacionales. «Pero primero necesitábamos comprender la naturaleza molecular de estas células para poder atacarlas de manera más efectiva».
El equipo recolectó GSC de los tumores de 26 pacientes y las expandió en el laboratorio para obtener cantidades suficientes de estas células raras para el análisis. Se analizaron casi 70 000 células mediante secuenciación de ARN de una sola célula, que detecta qué genes están activados en células individuales, un esfuerzo dirigido por Laura Richards, estudiante de posgrado en el laboratorio de Pugh.
Los datos confirmaron una amplia heterogeneidad de enfermedades, lo que significa que cada tumor contiene múltiples subpoblaciones de células madre cancerosas molecularmente distintas, lo que hace que la recurrencia sea probable ya que la terapia existente no puede eliminar todos los diferentes subclones.
Una mirada más cercana reveló que cada tumor tiene cualquiera de los dos distintos estado molecular denominado «Desarrollo» y «Respuesta a la lesión» o en algún lugar en un gradiente entre los dos.
El estado de desarrollo es un sello distintivo de las células madre del glioblastoma y se asemeja al de las células madre que se dividen rápidamente en el cerebro en crecimiento antes del nacimiento.
Pero el segundo estado fue una sorpresa. Los investigadores lo denominaron «Respuesta a la lesión» porque mostró una regulación positiva de las vías inmunitarias y los marcadores de inflamación, como el interferón y el TNFalfa, que son indicativos de los procesos de cicatrización de heridas.
Estas firmas inmunitarias solo se detectaron gracias a la nueva tecnología de una sola célula después de que los métodos más antiguos para las mediciones de células a granel no las detectaran.
Mientras tanto, los experimentos dirigidos por el laboratorio de Stephane Angers en la Facultad de Farmacia Leslie Dan establecieron que los dos estados son vulnerables a diferentes tipos de genes desactivados, lo que revela una serie de objetivos terapéuticos relacionados con la inflamación que no se habían considerado previamente para el glioblastoma.
Finalmente, se descubrió que la combinación relativa de los dos estados era específica del paciente, lo que significa que cada el tumor estaba sesgado hacia el final del gradiente de respuesta al desarrollo o a la lesión. Los investigadores ahora buscan abordar estos sesgos para terapias personalizadas.
«Ahora estamos buscando medicamentos que sean efectivos en diferentes puntos de este gradiente», dice Pugh, quien también es el Director de Genómica en el Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer. «Aquí hay una oportunidad real para que la medicina de precisión diseccione los tumores de los pacientes a nivel de una sola célula y diseñe un cóctel de medicamentos que pueda eliminar más de un subclon de células madre cancerosas al mismo tiempo».
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La deconstrucción de la complejidad del glioblastoma revela su patrón de desarrollo Más información: Los estados transcripcionales de Gradient of Developmental and Injury Response definen las vulnerabilidades funcionales que sustentan la heterogeneidad del glioblastoma, Nature Cancer (2021). DOI: 10.1038/s43018-020-00154-9 , www.nature.com/articles/s43018-020-00154-9 Información de la revista: Nature Cancer
Proporcionado por la Universidad de Toronto Cita: Cáncer de cerebro relacionado con la curación de tejidos (4 de enero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-01-brain-cancer-linked-tissue.html Este documento es sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.