‘Veneno milagroso’ para terapias novedosas
La toxina botulínica diseñada podría conducir a nuevos tratamientos para una variedad de enfermedades, que incluyen daño nervioso y cerebral, lesión muscular e inflamación desenfrenada. Crédito: The Liu lab
Cuando las personas escuchan la toxina botulínica, a menudo piensan en una de dos cosas: un cosmético que hace desaparecer las líneas del entrecejo o un veneno mortal.
Pero el «veneno milagroso», como también se le conoce, ha sido aprobado por la FDA para tratar una serie de enfermedades como migrañas crónicas, parpadeo incontrolable y ciertos espasmos musculares. Y ahora, un equipo de investigadores de la Universidad de Harvard y el Instituto Broad han demostrado, por primera vez, que pueden desarrollar rápidamente la toxina en el laboratorio para atacar una variedad de proteínas diferentes, creando un conjunto de proteínas súper selectivas a medida llamadas proteasas con el potencial de ayudar en la neuroregeneración, regular las hormonas de crecimiento, calmar la inflamación desenfrenada o amortiguar la respuesta inmunitaria que amenaza la vida llamada tormenta de citoquinas.
«En teoría, hay un techo muy alto para el número y tipo de condiciones en las que podría intervenir», dijo Travis Blum, investigador postdoctoral en el Departamento de Química y Biología Química y primer autor del estudio publicado en Science. El estudio fue la culminación de una colaboración con Min Dong, profesor asociado de la Escuela de Medicina de Harvard, y David Liu, profesor de Ciencias Naturales Thomas Dudley Cabot, investigador del Instituto Médico Howard Hughes y miembro principal de la facultad de Broad Institute.
Juntos, el equipo logró dos primicias: reprogramaron con éxito enzimas de proteasas que cortan proteínas para activarlas o desactivarlas para cortar objetivos de proteínas completamente nuevos, incluso algunos con poca o ninguna similitud con los objetivos nativos del principio. proteasas, y para evitar simultáneamente comprometer sus objetivos originales. También comenzaron a abordar lo que Blum llamó un «desafío clásico en biología»: diseñar tratamientos que puedan atravesar una célula. A diferencia de la mayoría de las proteínas grandes, las proteasas de toxina botulínica pueden entrar en las neuronas en grandes cantidades, dándoles un alcance más amplio que las hace aún más atractivas como posibles agentes terapéuticos.
Ahora, la tecnología del equipo puede desarrollar proteasas personalizadas con dio instrucciones sobre qué proteína cortar. «Tal capacidad podría hacer factible la ‘edición del proteoma'», dijo Liu, «de maneras que complementen el desarrollo reciente de tecnologías para editar el genoma».
Las tecnologías actuales de edición de genes a menudo se enfocan en enfermedades crónicas como anemia de células falciformes, causada por un error genético subyacente. Corrija el error y los síntomas desaparecerán. Pero algunas enfermedades agudas, como el daño neurológico después de un derrame cerebral, no son causadas por un error genético. Ahí es donde entran las terapias basadas en proteasas: las proteínas pueden ayudar a aumentar la capacidad del cuerpo para curar algo como el daño nervioso a través de un tratamiento temporal o incluso único.
Los científicos han estado ansiosos por usar proteasas para tratar enfermedades. por décadas. A diferencia de los anticuerpos, que solo pueden atacar sustancias extrañas específicas en el cuerpo, las proteasas pueden encontrar y unirse a cualquier cantidad de proteínas y, una vez unidas, pueden hacer más que simplemente destruir su objetivo. Podrían, por ejemplo, reactivar proteínas latentes.
«A pesar de estas características importantes, las proteasas no se han adoptado ampliamente como terapia humana», dijo Liu, «principalmente debido a la falta de una tecnología para generar proteasas que escindir los objetivos proteicos de nuestra elección».
Pero Liu tiene un as tecnológico en el bolsillo: PACE (que significa evolución continua asistida por fagos). Una invención del laboratorio de Liu, la plataforma desarrolla rápidamente nuevas proteínas con características valiosas. PACE, dijo Liu, puede evolucionar docenas de generaciones de proteínas al día con una mínima intervención humana. Usando PACE, el equipo primero enseñó las llamadas proteasas «promiscuas», aquellas que se dirigen naturalmente a una amplia franja de proteínas para dejar de cortar ciertos objetivos y volverse mucho más selectivas. Cuando eso funcionó, pasaron al desafío más grande: enseñar a una proteasa a reconocer solo un objetivo completamente nuevo, uno fuera de su timonera natural.
«Al principio», dijo Blum, «no sabíamos saber si era factible tomar esta clase única de proteasas y evolucionarlas o enseñarles a dividir algo nuevo porque eso nunca se había hecho antes». («Para empezar, fue un rayo de luz», dijo Michael Packer, un miembro anterior del laboratorio de Liu y autor del artículo). Pero las proteasas superaron las expectativas del equipo. Con PACE, desarrollaron cuatro proteasas de tres familias de toxina botulínica; los cuatro no detectaron actividad en sus objetivos originales y cortaron sus nuevos objetivos con un alto nivel de especificidad (que va desde 218 a más de 11 000 000 veces). Las proteasas también conservaron su valiosa capacidad para entrar en las células. «Terminas con una herramienta poderosa para hacer terapia intracelular», dijo Blum. «En teoría».
«En teoría» porque, si bien este trabajo proporciona una base sólida para la generación rápida de muchas proteasas nuevas con nuevas capacidades, se necesita mucho más trabajo antes de que se puedan usar tales proteasas. para tratar a los humanos. También existen otras limitaciones: las proteínas no son ideales como tratamientos para enfermedades crónicas porque, con el tiempo, el sistema inmunológico del cuerpo las reconocerá como sustancias extrañas y las atacará y desactivará. Si bien la toxina botulínica dura más que la mayoría de las proteínas en las células (hasta tres meses en comparación con el ciclo de vida típico de las proteínas de horas o días), las proteínas evolucionadas del equipo podrían terminar con vidas más cortas, lo que podría disminuir su eficacia.
Aún así, dado que el sistema inmunitario tarda en identificar sustancias extrañas, las proteasas podrían ser efectivas para tratamientos temporales. Y, para eludir la respuesta inmune, el equipo también busca desarrollar otras clases de proteasas de mamíferos, ya que es menos probable que el cuerpo humano ataque proteínas que se parecen a las suyas. Debido a que su trabajo sobre las proteasas de la toxina botulínica resultó tan exitoso, el equipo planea continuar jugando con ellas también, lo que significa continuar su fructífera colaboración con Min Dong, quien no solo tiene el permiso requerido de los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) para trabajar con la toxina botulínica, pero brinda una perspectiva crítica sobre las aplicaciones médicas potenciales y los objetivos de las proteasas.
«Todavía estamos tratando de comprender las limitaciones del sistema, pero en un mundo ideal», dijo Blum, «nosotros puede pensar en usar estas toxinas para escindir teóricamente cualquier proteína de interés». Solo tienen que elegir qué proteínas buscar a continuación.
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Un método evolutivo para reprogramar proteasas Más información: Travis R. Blum et al, Evolución asistida por fagos de proteasas de neurotoxina botulínica con especificidad reprogramada, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abf5972 Información de la revista: Science
Proporcionado por la Universidad de Harvard Cita: ‘Veneno milagroso’ para nuevas terapias (24 de febrero de 2021) recuperado 30 Agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-miracle-poison-therapeutics.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.