Los sistemas básicos de salud celular se desgastan en la enfermedad de Huntington, muestra un nuevo análisis
Geomic creó gráficos de los datos que mapearon las diferencias relacionadas con 4300 genes a lo largo de dimensiones como la edad del ratón, el alcance de la mutación que causa la enfermedad de Huntington y el tipo de célula (ciertas neuronas y los astrocitos en una región del cerebro llamada cuerpo estriado son especialmente vulnerables en la enfermedad de Huntington). Las gráficas tomaron la forma de formas geométricas, como pedazos de papel arrugado, cuyas deformaciones podrían compararse computacionalmente para identificar genes cuya expresión cambió de manera más consecuente durante la enfermedad. Luego, los investigadores podrían analizar cómo la expresión anormal de esos genes podría afectar la salud y la función celular. Crédito: Sorbonne Universit
Usando un enfoque computacional innovador para analizar vastos conjuntos de datos de expresión génica de células cerebrales, los investigadores del MIT y la Sorbonne Universit han descubierto que la enfermedad de Huntington puede progresar a etapas avanzadas más debido a una degradación de los sistemas de mantenimiento de la salud de las células que a debido al aumento del daño por la propia patología de la enfermedad.
El análisis arrojó un tesoro de redes genéticas específicas que rigen las vías moleculares que los investigadores de enfermedades ahora pueden enfocar para mantener mejor la salud de las células cerebrales en medio del devastador trastorno neurodegenerativo, dijo la coautora principal Myriam Heiman, profesora asociada en el Departamento de MIT. Brain and Cognitive Sciences e investigador del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria. Christian Neri del Centre National de la Recherche Scientifique de la Sorbona es el coautor principal y coautor correspondiente del estudio publicado en eLife.
«Si podemos mantener la expresión de estos mecanismos compensatorios, puede ser una estrategia terapéutica más efectiva que simplemente tratar de afectar un gen a la vez», dijo Heiman, quien también es miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard.
En el estudio, el equipo dirigido por co La autora para correspondencia Lucile Megret creó un proceso llamado «Geomic» para integrar dos grandes conjuntos de datos del laboratorio de Heiman y uno más del investigador de UCLA William Yang. Cada conjunto de datos destacó diferentes aspectos de la enfermedad, como su efecto sobre la expresión génica a lo largo del tiempo, cómo esos efectos variaban según el tipo de célula y el destino de esas células a medida que variaba la expresión génica.
Geomic creó gráficos de la datos que mapearon las diferencias pertenecientes a 4300 genes a lo largo de dimensiones como la edad del ratón, el alcance de la mutación que causa la enfermedad de Huntington y el tipo de célula (ciertas neuronas y astrocitos en una región del cerebro llamada cuerpo estriado son especialmente vulnerables en la enfermedad de Huntington). Las gráficas tomaron la forma de formas geométricas, como pedazos de papel arrugado, cuyas deformaciones podrían compararse computacionalmente para identificar genes cuya expresión cambió de manera más consecuente durante la enfermedad. Luego, los investigadores podrían analizar cómo la expresión anormal de esos genes podría afectar la salud y la función celular.
Grandes fallas
El análisis Geomic resaltó un patrón claro. Con el tiempo, las respuestas de las células a la patología de la enfermedad vinculada a expansiones tóxicas en una proteína llamada Huntingtina continuaron intactas en gran medida, pero ciertas células altamente vulnerables perdieron su capacidad para mantener la expresión génica necesaria para algunos sistemas básicos que sustentan la salud y la función celular. Estos sistemas inicialmente entraron en acción para compensar la enfermedad, pero finalmente perdieron fuerza.
Una de las mayores fallas de este tipo en un tipo de célula especialmente vulnerable, las neuronas que expresan Drd-1, fue mantener la salud de las células productoras de energía. componentes llamados mitocondrias. El año pasado, el laboratorio de Heiman publicó un estudio en Neuron que muestra que en algunas neuronas afectadas por la enfermedad de Huntington, el ARN se escapa de las mitocondrias y provoca una respuesta inmunitaria equivocada que conduce a la muerte celular. Los nuevos hallazgos afirman un papel clave para la integridad mitocondrial e implican genes clave como Ndufb10, cuya expresión disminuida puede socavar la red celular de genes que respaldan el sistema.
El enfoque Geomic también destacó una disminución especialmente dramática en la Drd-1 neuronas y en astrocitos de expresión de múltiples genes en vías que gobiernan la regulación del endosoma, un proceso esencial para determinar dónde van las proteínas y cuándo se degradan dentro de las células. Aquí, también, genes clave como Rab8b y Rab7 surgieron como culpables dentro de redes genéticas más amplias.
Los investigadores continuaron validando algunos de sus principales hallazgos al confirmar que las alteraciones clave de la expresión génica también estaban presentes en la etapa posterior a la muestras mortem de tejido cerebral de pacientes humanos con la enfermedad de Huntington.
Aunque la integridad mitocondrial y la regulación del endosoma son dos ejemplos particularmente fuertes, dijo Heiman, el estudio enumera muchos otros. El código fuente de Geomic y todos los datos y visualizaciones que produjo son de acceso público en un sitio web producido por los autores.
«Hemos creado una base de datos de objetivos futuros para investigar», dijo Heiman.
Neri agregó: «Esta base de datos establece una base precisa para estudiar cómo restablecer adecuadamente la compensación de las células cerebrales en la enfermedad de Huntington y posiblemente en otras enfermedades neurodegenerativas que comparten mecanismos compensatorios comunes con la enfermedad de Huntington».
La clave entre estos podría ser los reguladores de la transcripción genética en estas vías afectadas, dijo Heiman.
«Una dirección futura prometedora es que entre los genes que implicamos en estos efectos de red, algunos de estos son factores de transcripción ,» ella dijo. «Pueden ser objetivos clave para recuperar las respuestas compensatorias que disminuyen».
Una nueva forma de estudiar la enfermedad
Si bien los investigadores aplicaron por primera vez el método de Geomic de «análisis de la deformación de la forma» para enfermedad de Huntington, probablemente será de igual utilidad para estudiar cualquier enfermedad neurodegenerativa como el Alzheimer o el Parkinson, o incluso otras enfermedades cerebrales, dijeron los autores.
«Este es un nuevo enfoque para estudiar los cambios a nivel de sistemas, en lugar que centrarse simplemente en una vía en particular o en un gen en particular», dijo Heiman. «Creo que esta es una muy buena prueba de principio y, con suerte, podemos aplicar este tipo de metodología al estudio de otros datos genómicos de otros estudios de enfermedades».
Explore más
Vulnerabilidad neuronal en la enfermedad de Huntington vinculada a la liberación de ARN mitocondrial Más información: Lucile Megret et al, El análisis de deformación de forma revela la dinámica temporal de la homeostasis y respuestas patógenas a la huntingtina mutante, eLife (2021). DOI: 10.7554/eLife.64984 Información del diario: eLife
Proporcionado por el Instituto Tecnológico de Massachusetts Cita: Los sistemas básicos de salud celular se desgastan en la enfermedad de Huntington, muestra un nuevo análisis (2021, 23 de febrero) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-basic-cell-health-huntington-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.