Identificación de tres genes que determinan la troncalidad de las células madre del tejido gástrico
A. Esquema del cribado GeCKO utilizando organoides. Los organoides gástricos se establecen a partir de ratones que permiten la visualización de células madre tisulares; los genes pierden su función al azar mediante la introducción de una biblioteca de ARNg CRISPR de ratón para la desactivación de genes. A partir de entonces, se recolectan los organoides que proliferan de manera independiente de la señalización de Wnt y se identifican los genes responsables mediante el uso de un secuenciador de próxima generación.B. El punto importante revelado en este estudio. Los genes Alk, Bclaf3 y Prkra se expresan en células diferenciadas de glándulas gástricas. Alk desestabiliza Gsk3 por fosforilación, suprimiendo así la señalización de Wnt. Por otro lado, Bclaf3 y Prkra regulan negativamente las expresiones del gen Reg que son esenciales para la proliferación de las células epiteliales gástricas mediante la supresión de la expresión de las interleucinas 11 (IL-11) y 23 (IL-23). Se cree que el origen de las células madre del tejido gástrico está determinado por la cooperación de Alk, Bclaf3 y Prkra. Crédito: Universidad de Kanazawa
El cuerpo humano consta de unos 60 billones de células que se renuevan día a día para mantener la homeostasis de los tejidos corporales. En particular, las células del tracto digestivo se renuevan por completo en varias semanas gracias a la vigorosa proliferación en la que las células madre tisulares de cada tejido desempeñan un papel fundamental en el suministro de esas células. Las células madre tisulares desempeñan funciones esenciales en diversos fenómenos, como la histogénesis y la recuperación del daño, al producir células diferenciadas mientras se dividen. Lo hacen produciendo células idénticas (auto-renovación) o diferenciándose en otros tipos de células. El equipo de investigación dirigido por los Profs. Murakami y Barker, del Instituto de Investigación del Cáncer de la Universidad de Kanazawa, revelaron la presencia de células madre de tejido gástrico que expresan el gen Lgr5, un marcador de células madre de tejido en la base de la glándula gástrica en el tejido gástrico, cuya sencillez podría ser suprimida por la señalización de Wnt ( Leushacke M. et al., Nat. Cell Biol., 2017). Sin embargo, debido a la dificultad técnica de una verificación in vivo más detallada, la mayoría de los mecanismos moleculares relacionados con las células madre tisulares reguladas por la señalización de Wnt seguían siendo un misterio.
El equipo de investigación investigó los mecanismos moleculares intracelulares para la regulación dependiente de la señalización Wnt de la proliferación y autorrenovación de las células madre del tejido gástrico mediante el uso de organoides establecidos a partir de ratones. Estos permitieron la visualización de células madre de tejido gástrico Lgr5+. Además, el cribado utilizando Genome-Scale CRISPR Knock-Out (GeCKO), que puede producir arbitrariamente la pérdida de función de varios genes, permitió dilucidar los mecanismos moleculares que regulan la dependencia de la señalización Wnt de las células madre del tejido gástrico. El equipo reveló que la pérdida de función de los genes Alk, Bclaf3 y Prkra inducía la proliferación de organoides independiente de la señalización de Wnt. Debido a que estos genes se expresan en células diferenciadas de tejidos gástricos de ratón pero no en células madre, el equipo postuló que estos genes podrían regular negativamente la troncalidad de las células tisulares. Otros análisis han revelado que Alk suprime la señalización de Wnt mediante la fosforilación de Gsk3, uno de los factores reguladores de la señalización de Wnt. Además, Bclaf3 y Prkra regulan la expresión de los genes de la familia Reg, que son esenciales para la proliferación de células madre del tejido gástrico, al inhibir la expresión de las interleucinas epiteliales 11 y 23. A partir de estos resultados, Alk, Bclaf3 y Prkra han sido identificados como los genes que determinar la troncalidad de las células madre del tejido gástrico.
El presente estudio ha dilucidado los mecanismos moleculares previamente desconocidos que regulan la autorrenovación y la diferenciación de las células madre del tejido, que desempeñan un papel en la homeostasis tisular y la recuperación del daño. Pueden existir mecanismos moleculares similares y funcionar en otras células madre tisulares, ya que la señalización de Wnt está ampliamente activada en varias células madre, independientemente de sus etapas de desarrollo. Se espera que los tratamientos para el daño tisular, no solo del tracto digestivo sino también del hígado, riñón y páncreas, sean posibles si la regulación de la autorrenovación y diferenciación de las células madre a través de los mecanismos reguladores descritos anteriormente pudiera verificarse en otros tejidos Los resultados del presente estudio proporcionan nuevos conocimientos y enfoques técnicos en la investigación con células madre y se espera que estimulen la innovación en el campo de la medicina regenerativa y el tratamiento del cáncer en el futuro.
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Los investigadores descubren impulsores del mantenimiento de un intestino saludable Más información: Kazuhiro Murakami et al, Una pantalla CRISPR a escala genómica revela factores que regulan la renovación dependiente de Wnt de células epiteliales gástricas de ratón, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2016806118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Universidad de Kanazawa Cita: Identificación de tres genes que determinan la troncalidad de células madre de tejido gástrico (8 de febrero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-identification-genes-stemness-gastric-tissue.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.