Investigadores descubren causas fundamentales de enfermedades genéticas devastadoras
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El complejo de esclerosis tuberosa (TSC, por sus siglas en inglés) afecta a hasta dos millones de personas en todo el mundo y afecta múltiples órganos, incluidos los pulmones, el cerebro, la piel y los riñones En aproximadamente el 80 por ciento de los casos, provoca la formación de quistes y tumores benignos en el riñón, lo que finalmente provoca insuficiencia renal.
Se sabe que la enfermedad se desencadena por mutaciones genéticas, pero hasta ahora se ha entendido poco cómo estas mutaciones conducen a la formación de quistes renales.
Nefrólogo Manoocher Soleimani, MD, profesor de la Universidad de Departamento de Medicina Interna de Nuevo México, dirigió un equipo que resolvió el rompecabezas y señaló el camino hacia posibles tratamientos para esta devastadora afección.
En un artículo publicado esta semana en Proceedings of the National Academy of Sciences, Soleimani y sus colegas informan que los cambios inesperados en la composición y función de las células que recubren los conductos colectores que canalizan el líquido desde el riñón hacia el tracto urinario son los culpables.
«Los riñones forman quistes en esta enfermedad, que continúan expandiéndose y hacerse más y más grande y más grande», dice Soleimani. «No existe un buen tratamiento».
Una clase de medicamentos llamados inhibidores de mTOR pueden reducir los quistes en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados, pero la otra mitad no responde, dice. Y si se interrumpen los tratamientos, los quistes vuelven a crecer, lo que en última instancia conduce a una insuficiencia renal.
Al explorar cómo las mutaciones hacen que los quistes se formen y crezcan, Soleimani y sus colegas de la UNM, el Centro Médico de Asuntos de Veteranos de Albuquerque, Harvard University, la Universidad de Cincinnati y la Universidad de Tennessee se centraron en los dos tipos de células en los conductos colectores: células principales y células intercaladas. En un riñón sano, las células principales son responsables del transporte de fluidos, mientras que las células intercaladas secretan ácido.
Utilizando una cepa inactivada de ratones especialmente criados, el equipo de Soleimani simuló los efectos de la mutación del gen TSC en las células principales y examinó los quistes que se formaron en los riñones.
«Pensamos que las células que recubren los quistes serían las principales», dice Soleimani. «¡Estábamos completamente equivocados! El noventa y cinco por ciento de las células que recubren los quistes estaban compuestos por células intercaladas. Esto fue completamente inesperado y nunca se ha informado».
Aún más extraño, a medida que los quistes brotaban y crecían en sacos llenos de líquido, las células intercaladas genéticamente normales comenzaron a comportarse de manera diferente, excretando líquido y ácido. «Eran genéticamente normales, pero funcionaban de manera anormal», dice Soleimani.
Al analizar más a fondo el problema, el equipo diseñó ratones con doble knock-out que carecían tanto de la mutación original que genera el quiste como de una clave gen que impulsa la secreción de ácido en los conductos colectores. «Descubrimos, para nuestra agradable sorpresa, que el tamaño y la cantidad de quistes se redujeron entre un 85 y un 90 por ciento en un modelo de ratón con doble eliminación y se previnieron por completo en otro modelo con doble eliminación», dice.
Enfocarse en el gen secretor de ácido «abre nuevas vías» para posibles tratamientos, dice Soleimani, porque se sabe que los medicamentos existentes aprobados por la FDA suprimen su función.
Soleimani, quien también brinda atención clínica en el El Centro Médico VA, así como el Hospital UNM, recibieron recientemente una subvención del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE. UU. para realizar más investigaciones sobre los quistes renales en el CET.
«Estamos proponiendo tratar de manipular la actividad de estas moléculas utilizando medicación», dice. «Primero lo vamos a hacer en ratones, pero nos estamos vinculando con médicos que atienden a pacientes con TSC, y luego nos moveremos para probar estos medicamentos en seres humanos».
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Reproducción de la fisiopatología de la poliquistosis renal a partir de células iPS humanas Más información: Sharon Barone et al, Kidney intercalated cells and the transcription factor FOXi1 drive cystogenesis in tuberous sclerosis complex, Actas de la Academia Nacional de Ciencias (2021). DOI: 10.1073/pnas.2020190118 Información de la revista: Procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Nuevo México Cita: Los investigadores extraen la raíz causas de enfermedades genéticas devastadoras (4 de febrero de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-02-root-devastating-genetic-disease.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.