Una proteína modificada parece desencadenar la fibrosis pulmonar después de la exposición ambiental
La vimentina citrulinada (cit-vim, derecha) promovió la invasividad en los fibroblastos pulmonares en las pulmósferas de los pulmones humanos. Credit: FJ Li et al., Science Translational Medicine (2021)
Los factores desencadenantes y las causas de una enfermedad cicatricial grave de los pulmones, fibrosis pulmonar idiopática o FPI, siguen sin estar claros.
Ahora, una investigación publicada en Science Translational Medicine muestra cómo el cadmio y el negro de carbón pueden desencadenar que los macrófagos pulmonares produzcan una proteína modificada, vimentina citrulinada o citvim, que conduce a la fibrosis pulmonar. Investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham y otras tres universidades estadounidenses también describen una secuencia de pasos mecánicos en los macrófagos y fibroblastos pulmonares que conducen a la cicatrización pulmonar.
Una de las enzimas involucradas en estos pasos, la peptidilarginina deiminasa 2 , o PAD2 puede ser un objetivo prometedor para atenuar la fibrosis inducida por cadmio/negro de carbón, dicen. Los investigadores también informan sobre un posible modelo de enfermedad para la fibrosis pulmonar y la FPI mediante el uso de cloruro de cadmio para inducir la fibrosis intersticial en ratones.
El estudio, dirigido por la Dra. Veena Antony, incluyó pacientes con FPI, experimentos con tejidos y ratones modelos Antony es Profesora Titular de Medicina Ambiental en el Departamento de Medicina de la UAB y dirige el Programa de Investigación Superfund de la UAB.
«En conjunto, estos estudios respaldan el papel de cit-vim como un patrón molecular asociado al daño molécula, o DAMP, que generan los macrófagos pulmonares en respuesta a la exposición ambiental al cadmio/negro de carbón», dijo Antony. El cadmio es un metal pesado tóxico reconocido como causante de fibrosis pulmonar. El cadmio puede adsorberse en partículas de negro de humo. En el pulmón, estas partículas son ingeridas por los macrófagos, las células de defensa del huésped centinela del pulmón de los mamíferos. Hasta dos tercios de los pacientes con FPI tienen antecedentes de tabaquismo, y el humo del cigarrillo contiene cadmio y negro de humo. La contaminación del aire por combustibles de biomasa y hornos de carbón también es una fuente de los dos contaminantes.
Datos de sujetos humanos
Los investigadores evaluaron la acumulación de cadmio y cit-vim en tejido mediante biopsias pulmonares de 25 sujetos con IP, ocho nunca fumadores y 17 fumadores y 14 controles, ocho nunca fumadores y seis fumadores.
Los investigadores encontraron que tanto el cadmio como el negro de carbón se acumularon significativamente en el tejido pulmonar de los sujetos con FPI. Además, las concentraciones de cadmio en los tejidos pulmonares con FPI se correlacionaron directamente con las cantidades de cit-vim, y las cantidades de cit-vim fueron mayores en el tejido con FPI de fumadores en comparación con el tejido con FPI de no fumadores. Además, los sujetos con FPI tenían niveles más altos de cit-vim en plasma, y esas cantidades se correlacionaban inversamente con la función pulmonar. Los macrófagos pulmonares de sujetos con FPI habían aumentado significativamente la expresión de vimentina y cit-vim en comparación con los macrófagos de los controles. La vimentina es una proteína estructural en células animales.
Datos de tejidos humanos
Usando macrófagos pulmonares de sujetos con FPI, los investigadores encontraron que el cadmio/negro de humo inducía la citrulinación de vimentina y la secreción de cit-vim de macrófagos pulmonares dependía de la activación de dos enzimas, Akt1 y PAD2. La citrulinación es la unión del aminoácido citrulina a una proteína.
Cit-vim, que se aisló y purificó de macrófagos pulmonares, fue capaz de inducir la invasión de pulmoesferas por fibroblastos pulmonares primarios de sujetos normales. Cit-vim mejoró la expresión de colágeno por parte de los fibroblastos, y la expresión de colágeno por parte de los fibroblastos pulmonares de sujetos con FPI fue aún mayor. Los esferoides tridimensionales de las pulmósferas se derivaron de tejido pulmonar normal. La proliferación de fibroblastos y el depósito excesivo de colágeno son parte de la cicatrización pulmonar en la FPI.
Los DAMP son moléculas de células dañadas o moribundas que provocan una respuesta inmunitaria innata para limpiar el daño. Los investigadores demostraron que cit-vim actuaba como un DAMP para activar los fibroblastos a través de la señalización del receptor 4 tipo toll. Los fibroblastos activados produjeron citocinas profibróticas, lo que contribuyó a la patogenia de la FPI.
Por lo tanto, los datos enfatizan un papel fundamental de los macrófagos pulmonares en el desarrollo de la fibrosis pulmonar.
Datos de ratones
En animales, los investigadores encontraron que los ratones tratados con cit-vim, pero no con vimentina normal, desarrollaron fibrosis pulmonar de forma independiente, con destrucción de la arquitectura y aumento de la deposición de colágeno, de una manera dependiente del receptor 4 tipo toll. Los ratones de tipo salvaje expuestos a cadmio/negro de humo, pero no a los ratones mutantes que carecían de PAD2 o del receptor tipo toll 4, generaron grandes cantidades de cit-vim en el plasma y en el líquido de lavado broncoalveolar, y los ratones desarrollaron fibrosis pulmonar.
«Este hallazgo es importante», dijo Antony, «porque cit-vim es suficiente para provocar la activación de fibroblastos in vitro y provocar la producción de citocinas/quimiocinas profibróticas y fibrosis pulmonar dependiente de TLR4 in vivo.
«Nuestros datos demuestran que el cadmio/negro de carbón es un factor de riesgo, no solo en sujetos con FPI que fuman, sino también en no fumadores. Las concentraciones más altas de cadmio en pacientes que no fuman pueden ser causadas por la exposición al cadmio a través de los alimentos y/o la ocupación o el medio ambiente».
Explore más
Dirigirse a la proteína mecanosensible podría tratar la fibrosis pulmonar, sugiere un estudio Más información: Fu Jun Li et al. La vimentina citrulinada media el desarrollo y la progresión de la fibrosis pulmonar, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.aba2927 Información de la revista: Science Translational Medicine
Proporcionado por la Universidad de Alabama en Birmingham Cita: Una proteína modificada parece desencadenar fibrosis pulmonar después de la exposición ambiental (18 de marzo de 2021) consultado el 30 de agosto de 2022 en https://medicalxpress.com/news /2021-03-protein-trigger-lung-fibrosis-environmental.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Además de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido nt se proporciona únicamente con fines informativos.