Estimular el sistema inmunitario para combatir el cáncer
Elisabeth Hennes está buscando posibles inhibidores de IDO1 con el ensayo basado en células recientemente desarrollado. Crédito: @MPI de Molecular Physiology
Las células cancerosas han desarrollado mecanismos para escapar de las defensas inmunitarias del cuerpo. Los agentes que impiden el escape inmunitario son objetivos atractivos para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer. Los científicos dirigidos por el Prof. Herbert Waldmann y el Dr. Slava Ziegler en el Instituto Max Planck de Fisiología Molecular en Dortmund ahora han desarrollado un nuevo sistema de prueba basado en células para identificar moduladores inmunorreguladores. La exploración de una biblioteca de más de 150.000 sustancias reveló varias sustancias potentes con una estructura sin precedentes.
Nuestro sistema inmunológico es muy exitoso cuando se trata de protegerse de virus y bacterias. También reconoce las células cancerosas como enemigos potenciales y las combate. Sin embargo, las células cancerosas han desarrollado estrategias para evadir la vigilancia del sistema inmunitario y prevenir la respuesta inmunitaria.
En los últimos años, la lucha contra el cáncer con la ayuda del sistema inmunitario ha entrado en la práctica clínica y ha adquirido una importancia creciente como un enfoque terapéutico. Las terapias actuales aplican los llamados inhibidores de puntos de control inmunitarios. Los puntos de control inmunitario se encuentran en la superficie de las células cancerosas y ralentizan la respuesta inmunitaria. Apuntar a estos puntos de control puede liberar este freno inducido por el tumor. Otra estrategia desarrollada por las células cancerosas para escapar de la respuesta inmunitaria es la producción de la enzima indoleamina-2,3-dioxigenasa (IDO1), que metaboliza el triptófano en quinurenina y, por tanto, interfiere en la respuesta inmunitaria de dos formas: por un lado, la el agotamiento del triptófano afecta negativamente el crecimiento de las células T, un componente central de la respuesta inmunitaria, que busca y bloquea las células cancerosas. Por otro lado, la quinurenina producida inhibe las células T en el entorno inmediato de las células cancerosas.
Nuevos inhibidores contra IDO1La búsqueda está en marcha
IDO1 está en el foco de la investigación farmacéutica porque de su efecto cancerígeno. Sin embargo, la búsqueda de inhibidores de IDO1 hasta ahora solo ha tenido un éxito moderado y el primer inhibidor de IDO1 probado clínicamente, epacadostat, apenas mostró ningún efecto en los ensayos clínicos. Sin embargo, aún no ha sido posible probar si el inhibidor realmente bloquea IDO1 en el tumor y si la dosis utilizada es suficiente.
En el descubrimiento de fármacos, se emplean procedimientos de prueba experimentales, los llamados ensayos, para buscar nuevos moduladores de enfermedades en grandes bibliotecas de miles de compuestos. Para este propósito, se aplican principalmente ensayos bioquímicos, en los que se altera una reacción bioquímica si una sustancia muestra un efecto inhibidor en el ensayo. Sin embargo, este método tiene ciertas desventajas y limitaciones, ya que la prueba se lleva a cabo en un tubo de ensayo y no en el entorno celular natural de la enzima. Por ejemplo, las enzimas como IDO1 son menos estables y más reactivas fuera de la capa protectora de la célula. Además, los ensayos sin células no pueden detectar inhibidores indirectos de la enzima, que por ejemplo interfieren con su producción o con cofactores esenciales.
Nuevo ensayo basado en células descubre inhibidores de IDO1 con diferentes mecanismos de acción
Los científicos dirigidos por Herbert Waldmann y Slava Ziegler ahora han desarrollado un ensayo basado en células para el descubrimiento de nuevos inhibidores de IDO1 que supera las limitaciones de los ensayos sin células. Elisabeth Hennes, Doctora en Filosofía. estudiante del MPI y primer autor del estudio, empleó un sensor que mide la conversión del sustrato IOD1 triptófano en el producto metabólico quinurenina en cultivo celular y, por lo tanto, detecta la actividad de IDO1. Con base en esta estrategia de prueba, se identificaron varios inhibidores altamente potentes con diferentes mecanismos de acción de una biblioteca de más de 150 000 sustancias químicas: Estas incluyen sustancias que desactivan directamente IDO1, así como inhibidores indirectos que evitan la producción de IDO1 en sí o la de su importante cofactor hemo.
«Desafortunadamente, los intentos previos de encontrar un compuesto que detenga efectivamente la actividad promotora del cáncer de IDO1 en los tumores han tenido poco éxito. Sin embargo, el desarrollo de nuevos compuestos que pueden desactivar IDO1 a través de diferentes mecanismos de acción podría ser un enfoque prometedor para las inmunoterapias en la lucha contra el cáncer. Esperamos que nuestro ensayo basado en células recientemente desarrollado pueda contribuir a esta área de investigación», dice Slava Ziegler.
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Nuevo enfoque de tratamiento del cáncer intestinal identificado Más información: Herbert Waldmann et al, CellBased Identification of New IDO1 Modulator Chemotypes, Angewandte Chemie International Edition (2021). DOI: 10.1002/anie.202016004 Información de la revista: Angewandte Chemie International Edition
Proporcionado por Max Planck Society Cita: Estimulación del sistema inmunológico para combatir el cáncer (marzo de 2021 17) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-immune-cancer.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.