Enfoque de inmunoterapia contra el cáncer se enfoca en alteraciones genéticas comunes
El nuevo enfoque de inmunoterapia contra el cáncer invierte una copia del gen faltante en una señal que activa las células inmunitarias. Crédito: Elizabeth Cook
Los investigadores desarrollaron un prototipo para una nueva inmunoterapia contra el cáncer que utiliza células T modificadas para atacar una alteración genética común entre todos los tipos de cáncer. El enfoque, que estimula una respuesta inmunitaria contra las células a las que les falta una copia del gen, llamada pérdida de heterocigosidad (LOH), fue desarrollado por investigadores del Ludwig Center, Lustgarten Laboratory y el Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy en Johns Hopkins Kimmel. Centro de Cáncer.
Los genes tienen dos alelos, o copias, con una copia heredada de cada padre. Las alteraciones genéticas relacionadas con el cáncer suelen implicar la pérdida de una de estas copias de genes.
«Esta pérdida de copias, o LOH, es uno de los eventos genéticos más comunes en el cáncer», dice Kenneth Kinzler, Ph.D. ., codirector del Centro Ludwig, profesor de oncología y líder del estudio.
El nuevo enfoque de inmunoterapia contra el cáncer invierte esta copia del gen faltante en una señal de activación de células inmunitarias. «Históricamente, estas copias de genes que faltan, aunque son un sello distintivo del cáncer, no han sido objetivos terapéuticos viables porque falta la proteína. No hay nada que atacar con un fármaco», explica Kinzler. Sin embargo, la inmunoterapia y la capacidad de diseñar células T que destruyen el cáncer para que se activen con receptores de antígenos quiméricos (CAR) y se desactiven o apaguen con receptores de antígenos quiméricos inhibidores (iCAR), hicieron posible atacar la LOH con células T, dice. .
Estos hallazgos se informaron el 15 de marzo en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
Los CAR son receptores diseñados que se unen a antígenos específicos en la superficie de las células cancerosas. El antígeno es una especie de bandera roja que marca la célula cancerosa para su destrucción. En este enfoque, el CAR se une a las células con LOH y las mata. Los investigadores denominaron su enfoque NASCAR, por CAR detector de alelos dirigidos a neoplasmas.
La célula T de NASCAR está diseñada para expresar una molécula activadora (CAR) y una molécula inhibidora (iCAR). El enfoque se basa en una puerta «NO» para encender o apagar la célula T. Una puerta NOT es un término computacional utilizado para describir la negación de la señal de una entrada. Para este enfoque de inmunoterapia, le indica a la célula T diseñada si debe o no tomar medidas al encontrar una célula normal o una célula cancerosa. Si ambas copias del gen están presentesA y B, la molécula inhibidora se activa y las células T manipuladas no hacen nada a la célula normal. Si una copia del gen está presente y falta la otraA y no B, las células T diseñadas se activan y matan la célula cancerosa.
«En las células normales donde ambos alelos están presentes y expresados, las células T de NASCAR reciben simultáneamente tanto las señales de encendido como las de apagado que, en esencia, se anulan entre sí», explica Michael Hwang, Ph.D., exestudiante graduado de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y primer autor. «Sin embargo, en el cáncer, se pierde un alelo, por lo que no hay una señal inhibitoria o de apagado». Los investigadores crearon receptores artificiales CAR e iCAR que son capaces de distinguir entre las proteínas expresadas por cualquiera de los dos alelos.
«La célula cancerosa tiene que expresar el alelo A y no el alelo B para activar la célula T de NASCAR «, explica Brian Mog, MD/Ph.D. candidato en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y coautor principal.
Los investigadores probaron con éxito su terapia NASCAR en tres líneas celulares independientes y también en modelos de ratón. Esto incluyó modelos con y sin LOH para confirmar la especificidad del enfoque de la alteración genética. Para sus estudios de laboratorio, los investigadores usaron genes HLA, pero planean expandir el enfoque a otros genes que sufren LOH. La investigación en curso también se centrará en versiones mejoradas de estas células T modificadas genéticamente con CAR e iCAR regulados con mayor precisión.
«Este estudio proporciona una prueba de principio de que este enfoque se puede utilizar para eliminar selectivamente las células cancerosas». dice Shibin Zhou, Ph.D., profesor asociado de oncología y colíder del estudio, y agrega que requerirá varios años más de pruebas antes de que pueda implementarse clínicamente. «Es un proceso largo y complejo ensamblar y probar completamente todos los componentes».
El nuevo descubrimiento se basa en más de tres décadas de investigación por parte de Kinzler y el codirector del Ludwig Center, Bert Vogelstein, MD, quienes identificaron por primera vez las alteraciones genéticas que contribuyen al desarrollo y crecimiento del cáncer y ahora están desarrollando nuevas formas de utilizar estas alteraciones como objetivos terapéuticos.
«En los últimos años, se ha hecho evidente que el sistema inmunitario es un poderoso herramienta contra el cáncer», dice Kinzler. Su enfoque ahora, dice, es desarrollar nuevas inmunoterapias que puedan atacar las alteraciones genéticas que distinguen las células cancerosas de las células normales con el objetivo de extender el beneficio de la inmunoterapia a muchos más pacientes.
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Desarrollo de un enfoque de inmunoterapia dirigida a genes mutantes Más información: Michael S. Hwang el al., «Targeting loss of heterozygosity for cancer-specific immunotherapy», PNAS (2021) . www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2022410118 Información de la revista: Actas de la Academia Nacional de Ciencias
Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins Cita: El enfoque de inmunoterapia contra el cáncer se dirige a la alteración genética común (2021, 15 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-cancer-immunotherapy-approach-common-genetic.html Este documento está sujeto a los derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.