Por qué algunos pacientes con melanoma no responden a la inmunoterapia
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Al aprovechar el sistema inmunitario contra el cáncer, las inmunoterapias han revolucionado la forma en que se tratan algunos tipos de cáncer. Pero la mayoría de los pacientes de todos los tipos de cáncer no responden y, en la mayoría de los casos, los científicos no saben por qué.
Investigadores de Columbia y el MIT han creado una nueva técnica que puede descubrir casi todos los trucos que utilizan las células cancerosas para evadir las inmunoterapias, lo que podría conducir al desarrollo de tratamientos más efectivos.
Los investigadores probaron su nueva técnica con células cancerosas y células inmunitarias coincidentes de pacientes con melanoma e identificó mecanismos de resistencia previamente desconocidos a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, una clase potente y ampliamente utilizada de fármacos de inmunoterapia.
Los hallazgos se publicaron en línea el 1 de marzo en Nature Genetics .
Las inmunoterapias fallan o dejan de funcionar en dos tercios de los pacientes con melanoma.
Los inhibidores del punto de control inmunitario son medicamentos diseñados para liberar los «frenos» que impiden que el sistema inmunitario funcione a pleno rendimiento. poder y atacar las células cancerosas.
«Con medicamentos llamados inhibidores del punto de control inmunitario, ahora estamos más cerca que nunca de curar a un tercio de los pacientes con melanoma metastásico, incluso en una etapa en la que la enfermedad se ha diseminado por todo el cuerpo», dice el líder del estudio, Benjamin Izar, MD, Ph.D., profesor asistente de medicina en el Colegio de Médicos y Cirujanos Vagelos de la Universidad de Columbia.
«Entonces, la pregunta es, ¿qué es ocurriendo en los otros dos tercios de los pacientes?» Izar dice. «¿Cuáles son los mecanismos de resistencia intrínseca o adaptativa a los medicamentos?»
En un estudio anterior publicado en Cell en 2018, Izar y su equipo identificaron 250 genes en células de melanoma metastásico que les permiten evadir la inmunoterapia. El nuevo estudio fue diseñado para proporcionar una forma sistemática de descifrar funcionalmente cómo cada uno de esos genes contribuye a la resistencia a la inmunoterapia.
Primera prueba de la herramienta CRISPR
El estudio es la primera prueba de una nueva herramienta que combina dos tecnologías avanzadas: edición de genes CRISPR y secuenciación de proteínas y ARN unicelulares de una manera que permite a los investigadores para determinar el panorama completo de cómo las células cancerosas pueden evadir el sistema inmunitario.
Usando CRISPR, los investigadores desactivaron esos 250 genes uno por uno, pero en forma conjunta para crear una mezcla de 250 lotes de células de melanoma, cada una con una mutación diferente. Toda la población heterogénea de células cancerosas «editadas» se expuso luego a las células T, las células inmunitarias liberadas por los inhibidores de puntos de control en los pacientes.
Se aislaron las células que se resistieron a ser eliminadas por las células T y se midió una instantánea de todos los procesos activos dentro de estas células utilizando perfiles de proteínas y ARN de una sola célula, lo que proporcionó un mapa molecular de alta resolución de varias perturbaciones genéticas. lo que resulta en un escape inmunológico.
«Nuestro enfoque es único en el sentido de que estudiamos estos mecanismos en modelos derivados de pacientes, y en lugar de observar cómo un gen cambia el fenotipo de una célula, un gen a la vez, pudimos estudiar muchos genes con funciones potenciales en la resistencia a los medicamentos en pacientes de una sola vez. Es la primera vez que se utilizan herramientas de este tipo a una escala tan grande», dice Izar.
En total, cerca de una cuarta parte Se analizaron millones de células. Se emplearon herramientas de biología computacional, desarrolladas por Izar y el coautor principal Aviv Regev, Ph.D., profesor de biología en el MIT, para dar sentido a este tremendo conjunto de datos.
Identificados nuevos y viejos mecanismos de resistencia
El análisis identificó nuevos mecanismos de resistencia a la inmunoterapia junto con mecanismos que se conocían previamente. «Básicamente, recuperamos la mayoría de los mecanismos conocidos descritos en los últimos 10 años, validando que nuestro enfoque funciona y dándonos la confianza de que los nuevos hallazgos son importantes», dice Izar.
«También descubrimos muchos mecanismos nuevos de resistencia», dice Johannes C. Melms, MD, becario postdoctoral en el laboratorio de Izar y coautor del estudio (con Chris J. Frangieh, estudiante de doctorado en el MIT).
Uno de los nuevos mecanismos de resistencia involucra un gen llamado CD58. «Nuestros datos sugieren que la pérdida de CD58 en las células de melanoma confiere un escape inmunológico a través de tres mecanismos potenciales: deterioro de la activación de las células T, reducción de la capacidad de las células T para ingresar al tumor y aumento de la producción de PD-L1», dice Melms. «Debido a que el gen CD58 no está mutado per se, sino que simplemente se desactiva, plantea la posibilidad de que las terapias que lo activan puedan superar la resistencia a los medicamentos en algunos pacientes».
Los investigadores planean desarrollar terapias para mejorar la respuesta a las inmunoterapias basándose en este hallazgo.
Izar y su equipo esperan aprender más sobre la resistencia a la inmunoterapia a partir de los datos del estudio. «CD58 es solo uno de los muchos genes que merecen una mirada más cercana», dice Izar.
En experimentos futuros, los investigadores planean inactivar varias combinaciones de genes de células cancerosas a la vez. «En este estudio, observamos lo que les sucede a las células cuando solo se desactiva un gen», dice. «Pero es probable que ningún gen único sea suficiente para conferir todos los tipos de resistencia a la inmunoterapia que vemos en la práctica clínica».
El estudio se centró en el melanoma, pero el mismo enfoque podría usarse para estudiar la resistencia. a la inmunoterapia en muchas otras formas de cáncer, señalaron los investigadores.
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Falta el gen BAP1 asociado con moléculas inmunosupresoras en el melanoma uveal Más información: Chris J. Frangieh et al, las pantallas Perturb-CITE-seq agrupadas multimodales en modelos de pacientes definen los mecanismos de evasión inmune del cáncer, Nature Genetics (2021). DOI: 10.1038/s41588-021-00779-1 Información de la revista: Cell , Nature Genetics
Proporcionado por el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia Cita: Por qué algunos pacientes con melanoma no responde a la inmunoterapia (2021, 1 de marzo) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-03-melanoma-patients-immunotherapy.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.