Cómo el SARS-CoV-2 secuestra células humanas para evadir el sistema inmunitario
La enzima humana METTL3 agrega grupos metilo para introducir m6A en el ARN del SARS-CoV-2. Esa modificación evita que el ARN del virus desencadene moléculas inflamatorias conocidas como citocinas. METTL3 también conduce a una mayor expresión de genes provirales que codifican proteínas necesarias para la replicación y supervivencia del SARS-CoV-2. Crédito: Universidad de California – San Diego
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han descubierto una forma en la que el SARS-CoV-2, el coronavirus que causa el COVID-19, secuestra la maquinaria de las células humanas para mitigar la respuesta inmunitaria , lo que le permite establecer una infección, replicarse y causar enfermedades.
En resumen, una enzima humana marca el genoma del virus con un marcador especial que le dice al sistema inmunitario que se detenga, mientras que al mismo tiempo aumenta la producción de las proteínas de superficie que el SARS-CoV-2 usa como «perilla de la puerta» para ingresar a las células.
El estudio, publicado el 22 de abril de 2021 en Cell Reports, ayuda a sentar las bases para nuevos tratamientos de inmunoterapias antivirales que funcionan al estimular el sistema inmunológico del paciente, en lugar de matar directamente al virus.
«Es muy inteligente que este virus utilice la maquinaria del huésped para entrar simultáneamente en modo sigiloso y entrar en más células», dijo Tariq Rana, Ph.D., profesor y jefe de la División de Genética. en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de UC San Diego y el Centro de Cáncer Moores. «Cuanto más sepamos sobre cómo se establece el virus en el cuerpo, mejor equipados estaremos para interrumpirlo».
En las células humanas, los genes (ADN) se transcriben en ARN, que luego se traduce en proteínas, las moléculas que componen la mayoría de las células. Pero no siempre es tan sencillo. Las células pueden modificar químicamente el ARN para influir en la producción de proteínas. Una de estas modificaciones es la adición de grupos metilo a la adenosina, uno de los componentes básicos que forman el ARN. Conocida como N6-metiladenosina (m6A), esta modificación es común en humanos y otros organismos, incluidos los virus.
A diferencia de los humanos, los genomas completos de algunos virus, incluido el SARS-CoV-2, están hechos de ARN en lugar de ADN. Y en lugar de transportar la maquinaria para traducir eso en proteínas, el coronavirus hace que las células humanas hagan el trabajo.
Rana y su equipo descubrieron previamente que m6A juega un papel importante en las infecciones por el virus del Zika y el VIH. En su último estudio, los investigadores descubrieron que la enzima humana METTL3 agrega grupos metilo para introducir m6A en el ARN del SARS-CoV-2. Esa modificación evita que el ARN del virus desencadene moléculas inflamatorias conocidas como citocinas. Para sorpresa del equipo, la actividad de METTL3 también condujo a una mayor expresión de genes provirales que codifican proteínas necesarias para la replicación y supervivencia del SARS-CoV-2, como ACE2, el receptor de superficie celular que el virus usa para ingresar a las células humanas.
«Queda por ver por qué nuestras células ayudan al virus de esta manera», dijo Rana.
Cuando el equipo eliminó METTL3 de las células en el laboratorio, mediante el silenciamiento de genes u otros métodos, vieron que la molécula proinflamatoria inversa conocida como RIG1 se une al ARN viral, se produjeron más citocinas inflamatorias y se inhibieron los genes provirales. En última instancia, la inhibición de METTL3 suprimió la replicación viral.
Para ver cómo funciona este mecanismo en el mundo real, el equipo comparó muestras de pulmón post mortem de pacientes con COVID-19 y biopsias de pulmón sano. En pacientes que habían muerto por COVID-19 grave, el equipo encontró que la expresión de METTL3 era más baja y los genes inflamatorios estaban elevados. Eso tiene sentido en las etapas posteriores de la COVID-19, dijo Rana, porque se sabe que la tormenta de citocinas (la activación excesiva del propio sistema inmunitario del paciente) empeora la enfermedad.
«Es como si hubiera dos fases de la infección en la primera , el virus necesita METTL3 para ayudarlo a evadir la respuesta inmunitaria», dijo, «pero en la segunda fase, una vez que el virus se replica como un loco, es mejor regular a la baja METTL3».
El equipo de Rana ahora está validando sus hallazgos en modelos animales y desarrollando inhibidores de METTL3 para probarlos como terapias experimentales potenciales para COVID-19.
«Esperamos que al manipular los niveles de m6A en el virus, podamos programar el sistema inmunológico innato respuesta de una manera que beneficie a los pacientes con COVID19, especialmente para los pacientes leves o moderados que no han desarrollado una tormenta de citoquinas», dijo Rana. «El desafío es que las células tienen muchas otras enzimas como METTL3, conocidas como metiltransferasas, por lo que sería necesario inhibirlas de manera muy específica, en un momento específico».
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Los organoides del pulmón y el cerebro humanos responden de manera diferente a la infección por SARS-CoV-2 en pruebas de laboratorio Más información: METTL3 regula la modificación del ARN m6A viral y las respuestas inmunitarias innatas de la célula huésped durante el SARS -Infección por CoV-2. Cell Reports, doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109091 Información de la revista: Cell Reports
Proporcionado por la Universidad de California – San Diego Cita: Cómo el SARS- CoV-2 secuestra células humanas para evadir el sistema inmunológico (29 de abril de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-sars-cov-hijacks-human-cells-evade.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.