El descubrimiento de los científicos del mecanismo de coagulación de la sangre podría conducir a nuevos fármacos antitrombóticos
Crédito: CC0 Public Domain
En condiciones circulatorias normales y saludables, el factor von Willebrand (vWF) se mantiene aislado. La glicoproteína grande y misteriosa se mueve a través de la sangre, apretadamente apretada, sus sitios de reacción no expuestos. Pero cuando ocurre un sangrado significativo, entra en acción, iniciando el proceso de coagulación.
Cuando funciona correctamente, el vWF ayuda a detener el sangrado y salva vidas. Sin embargo, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), alrededor de 60 000 a 100 000 estadounidenses mueren cada año a causa de la trombosis, un trastorno caracterizado por un exceso de coagulación. Los coágulos de sangre pueden desencadenar un accidente cerebrovascular o un ataque al corazón.
Según X. Frank Zhang, profesor asociado del Departamento de Bioingeniería de la Universidad de Lehigh, solo un fármaco ha sido aprobado por la FDA para atacar el vWF y tratar la trombosis, o trastornos excesivos de la coagulación de la sangre, Caplacizumab. Funciona uniéndose al vWF y bloqueando su unión a las plaquetas. Sin embargo, nadie ha entendido el mecanismo específico detrás de cómo logra esto.
Hasta ahora, por primera vez, Zhang y sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y la Universidad de Nottingham han identificado el mecanismo estructural específico elemento del vWF que le permite unirse a las plaquetas e iniciar la coagulación. El equipo dice que la unidad específica, a la que llaman módulo autoinhibitorio discontinuo, o AIM, es un sitio privilegiado para el desarrollo de nuevos fármacos. El trabajo se describe en un artículo publicado la semana pasada en Nature Communications, «Activación del factor de von Willebrand mediante el despliegue mecánico de su módulo autoinhibidor discontinuo».
«El módulo AIM permite que la molécula de vWF permanezca no reactiva en la sangre circulante normal y activa el vWF instantáneamente al sangrar», dice Zhang. «En nuestra investigación, identificamos que Caplacizumab funciona uniéndose a la región AIM del vWF y mejorando el umbral de fuerza para eliminar mecánicamente las estructuras autoinhibitorias del vWF, abriendo una nueva vía para el desarrollo de fármacos antitrombóticos dirigidos a las estructuras AIM».
Una característica esencial del vWF es que no reacciona frente a las plaquetas la mayor parte del tiempo en circulación, dice Zhang. Sin embargo, en los sitios de sangrado, el vWF puede activarse casi instantáneamente para lograr la adhesión plaquetaria y la formación de coágulos sanguíneos. En esta investigación, el equipo identificó un elemento estructural, AIM, ubicado alrededor de la porción de vWF, llamado dominio A1, que es responsable de unir las plaquetas.
«En la sangre circulante normal», explica Zhang, «el El AIM envuelve el A1 y evita que el A1 interactúe con las plaquetas.Sin embargo, en el sitio de unión, el cambio en el patrón de flujo sanguíneo provoca suficiente fuerza hidrodinámica para estirar el AIM y alejarlo del A1, lo que permite que el A1 agarre las plaquetas para el sitio de sangrado».
Zhang, que ha estado estudiando el vWF durante años, se especializa en espectroscopía de fuerza de molécula única y mecanodetección, o cómo las células responden a estímulos mecánicos. Utiliza una herramienta especializada llamada pinzas ópticas, que utiliza un rayo láser enfocado para aplicar fuerza a objetos tan pequeños como una sola molécula.
«Las pinzas ópticas pueden agarrar objetos diminutos», explica Zhang. «Podemos agarrar el vWF y al mismo tiempo aplicar fuerza para ver cómo la proteína cambia de forma, para ver cómo se activan las proteínas cuando hay una perturbación mecánica o una fuerza mecánica».
Zhang dice que antes de realizar el estudio, el equipo sospechó que encontraría un módulo autoinhibitorio, dada la investigación previa realizada por el coautor Renhao Li en Emory.
«Sin embargo, no esperábamos que este módulo inhibidor desempeñara un papel tan importante». papel importante en el vWF», dice Zhang. «No solo controla la activación del vWF para la interacción plaquetaria, sino que desempeña un papel en el desencadenamiento de algunos tipos de la enfermedad de von Willebrand, una enfermedad hemorrágica hereditaria que afecta al uno por ciento de la población humana».
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Una mejor comprensión del dominio A2 del factor von Willebrand Más información: Nicholas A. Arce et al, Activación del factor von Willebrand mediante el despliegue mecánico de su módulo autoinhibidor discontinuo, Comunicaciones de la naturaleza (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-22634-x Información de la revista: Nature Communications
Proporcionado por Lehigh University Cita: El descubrimiento de los científicos del mecanismo de coagulación de la sangre podría llevar a nuevos fármacos antitrombóticos (28 de abril de 2021) recuperado el 30 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2021-04-scientists-discovery-blood-clotting-mechanism.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.