Nuevos conocimientos sobre los factores de riesgo genéticos y las vías de la enfermedad de la esclerosis múltiple
Vaina de mielina. Crédito: Wikipedia.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad debilitante en la que el propio sistema inmunitario del cuerpo se ataca a sí mismo y puede, con el tiempo, destruir de forma permanente las vainas protectoras, o mielina, que rodean las fibras nerviosas del cerebro. La mielina aísla las células nerviosas y facilita la transmisión de mensajes a lo largo de ellas. Cuando se daña la vaina de mielina, los propios nervios pueden dañarse y los pacientes experimentan una amplia gama de síntomas, que incluyen dolor y fatiga, pérdida de la visión, dificultad para caminar y, en los casos más graves, pérdida de funciones básicas. Las terapias actuales intentan tratar la enfermedad previniendo o disminuyendo la frecuencia e intensidad de los ataques autoinmunes y controlando los síntomas, pero estos tratamientos no pueden reparar el daño ya causado y, en última instancia, a menudo no logran prevenir la progresión de la enfermedad.
La investigación de la becaria del Instituto Whitehead, Olivia Corradin, y su laboratorio proporciona nuevos conocimientos sobre los factores de riesgo genéticos y las vías de la enfermedad que contribuyen a la EM y, con el tiempo, podrían conducir a nuevas terapias para la enfermedad. Los hallazgos aparecen en la revista Cell en dateTK en un artículo coautor de la investigadora del laboratorio de Corradin Anna Barbeau y Daniel Factor, actualmente científico principal de Convelo Therapeutics. Los investigadores investigaron los cambios en la secuencia de ADN asociados con la enfermedad, llamados variantes genéticas, ligeras diferencias en la misma secuencia de ADN que varían de una persona a otra y que son factores de riesgo para la EM, lo que significa que las personas con esas variantes tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad. Su descubrimiento clave fue que las células inmunitarias no son los únicos tipos de células implicados en el desarrollo de la EM; más bien, las variantes genéticas que afectan a las células del sistema nervioso central también parecen contribuir a la enfermedad, incluidas las variantes que provocan una desregulación en los oligodendrocitos, las células cerebrales que producen mielina.
«La idea de que solo las variantes genéticas que afectar su sistema inmunológico son importantes en la EM siempre me pareció incongruente con la forma en que el cerebro se ve tan afectado», dice Corradin. «Aunque la enfermedad es principalmente autoinmune, tiene sentido que algún aspecto sea intrínseco al cerebro».
Los investigadores ya habían identificado muchas variantes como factores de riesgo de la EM, pero no habían identificado cómo cada variante específica contribuye realmente a la enfermedad. El equipo de Corradin descubrió el papel de los oligodendrocitos utilizando un enfoque que ella desarrolló para analizar grandes conjuntos de factores de riesgo genéticos que le permite limitarse al tipo o tipos de células en las que actúa cada variante. Las estrategias anteriores para analizar este tipo de datos observaron patrones en el conjunto completo de variantes y, por lo tanto, fueron eficaces para determinar el tipo de célula dominante implicado, pero no para establecer conexiones uno a uno entre una variante específica y el tipo de célula a través del cual. confiere riesgo de enfermedad.
Crédito: Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica
El enfoque de Corradin, que ella llama enfoque de variante externa, examina cada variante de riesgo de EM dentro de su contexto tridimensional en el núcleo, donde el ADN se pliega en formas que colocan ciertas secuencias de ADN muy juntos, incluso si no son adyacentes en el cromosoma. Corradin identificó variantes externas, secuencias reguladoras de ADN que comparten el mismo espacio tridimensional con la variante de riesgo y se dirigen al mismo gen, y cuando descubrió que una variante de riesgo de EM y sus variantes externas vecinas aumentaban el riesgo de EM como grupo por encima del nivel del riesgo conferido por la variante original sola, podría buscar el tipo de célula en el que todas las variantes estaban activas y predecir que contribuyeron a la enfermedad debido a un efecto sobre ese tipo de célula. Luego, los investigadores investigaron más a fondo para confirmar los hallazgos.
En el caso de la EM, los tipos de células dominantes implicados en la enfermedad son las células T y B inmunitarias y, de hecho, el análisis de los investigadores encontró que la mayoría de las variantes afectaban a estos tipos de células. Sin embargo, la investigación también proporcionó la primera evidencia, según el conocimiento de los autores, de que algunas variantes de riesgo de EM afectan a los oligodendrocitos, lo que demuestra la capacidad del enfoque de la variante externa para identificar tipos de células que se han pasado por alto debido a que otro tipo de células tiene un papel más destacado en la enfermedad. .
Después de identificar qué variantes genéticas afectan a los oligodendrocitos, el equipo de Corradin investigó los aspectos específicos de la biología de los oligodendrocitos que fallan, en colaboración con el laboratorio del experto en biología de oligodendrocitos Paul Tesar en la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve. Descubrieron que las variantes contribuyeron al riesgo de enfermedad al interrumpir la transcripción de genes en oligodendrocitos inmaduros. Algunas de las variantes evitan que la molécula que transcribe el ADN en ARN complete su trabajo al mantenerla atascada en un estado de pausa programado que las células usan para orquestar el momento de la transcripción del gen. Esta interrupción puede evitar que las células maduren y produzcan mielina de reemplazo para la que se agotó a través del ataque autoinmune. Este hallazgo puede proporcionar una nueva vía potencial para las terapias de la EM: permitir un crecimiento de oligodendrocitos y una reparación de la mielina más rápidos y efectivos.
Corradin y su equipo esperan utilizar el enfoque de la variante externa para analizar otras enfermedades complejas que, como la EM , ocurren debido a combinaciones de muchos factores genéticos y ambientales, y pueden surgir de combinaciones ligeramente diferentes en diferentes pacientes. El análisis de enfermedades complejas, como el cáncer, las enfermedades cardíacas o las enfermedades psiquiátricas, de esta manera podría proporcionar una comprensión más completa de sus fundamentos.
«Con las enfermedades complejas, existe una enorme variación entre los pacientes, en términos genéticos y de progresión de la enfermedad, y el mismo tratamiento no es igualmente efectivo para todos los pacientes», dice Barbeau. «Nuestro enfoque puede brindar información sobre el desarrollo de terapias novedosas que podrían beneficiar a las personas que no responden bien a los tratamientos existentes».
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El estudio proporciona conocimientos genéticos sobre el osteosarcoma en niños Más información: Daniel C. Factor et al. La especificidad del tipo de célula de las interacciones intralocus revela los mecanismos intrínsecos de los oligodendrocitos para la esclerosis múltiple, SSRN Electronic Journal (2019). DOI: 10.2139/ssrn.3453290 Información de la revista: Cell
Proporcionado por el Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica Cita: Nuevos conocimientos sobre los factores de riesgo genéticos y las vías de enfermedad de múltiples esclerosis (2020, 6 de abril) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-04-insights-genetic-factors-disease-pathways.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.