Los investigadores mapean el mecanismo para explicar el papel de las mutaciones genéticas en la enfermedad renal
La imagen de arriba a la derecha muestra cómo una mutación genética interrumpe la estructura de filtración (roja y verde) en la célula renal de una Drosophila (mosca de la fruta) en comparación con el control en la parte superior izquierda. La imagen inferior etiquetada como TEM (a la derecha) muestra la acumulación anormal de «bastones de exoquiste» cerca de la membrana celular. La acumulación es causada por la mutación del gen e interfiere con la función normal de las células renales. Crédito: Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland
Investigadores del Centro de Modelado Preciso de Enfermedades de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland (UMSOM) han descubierto un mecanismo que parece explicar cómo ciertas mutaciones genéticas dan lugar a un raro trastorno genético del riñón. llamado síndrome nefrótico. Usando un modelo de drosófila (mosca de la fruta), encontraron mutaciones en genes que codifican ciertas proteínas que conducen a una interrupción del reciclaje de la membrana celular. Esta interrupción conduce a una estructura y función anormales de las células renales, según el estudio publicado esta semana en el Journal of the American Society of Nephrology.
La interrupción de la función de las células renales conduce al síndrome nefrótico, una enfermedad renal que provoca que una cantidad anormal de proteína se filtre en la orina debido a un problema con los filtros de los riñones. Ocurre en alrededor de 7 de cada 100 000 estadounidenses y, aunque es poco común, se considera una de las enfermedades renales más comunes en los niños. El síndrome nefrótico causado por mutaciones genéticas a menudo no responde al tratamiento estándar con esteroides, por lo que el tratamiento depende de la identificación de la mutación genética que causa la enfermedad, seguido de un desarrollo terapéutico específico basado en el mecanismo de la enfermedad. Sin embargo, no existen tratamientos conocidos para la condición cuando es causada por mutaciones en los genes examinados en este estudio.
«Los investigadores han identificado recientemente una mutación en uno de los genes que codifican estas proteínas, llamado complejo de exoquiste, que se ha relacionado con la enfermedad renal», dice Zhe Han, Ph.D., Profesor Asociado del Departamento de Medicina y Director del Centro de Modelado Preciso de Enfermedades de la UMSOM. «Sin embargo, el mecanismo subyacente por el cual el complejo de exoquistes contribuye a la enfermedad renal ha sido durante mucho tiempo un misterio».
Dr. El equipo de Han usó Drosophila como modelo para comprender mejor el mecanismo por el cual estas mutaciones genéticas pueden dar lugar a la enfermedad renal. Drosophila tiene células de filtración especializadas (nefrocitos) que se parecen mucho a los podocitos humanos, un tipo de célula renal asociada con el síndrome nefrótico, tanto en estructura como en función. Usando el poder de la genética de las moscas, el equipo de investigación llevó a cabo una evaluación genética con Drosophila e identificó cada uno de los ocho genes de exoquistes que se requieren para que los nefrocitos funcionen correctamente.
Silenciar los genes de exoquistes de Drosophila en los nefrocitos llevó a una interrupción de una estructura esencial para el filtrado llamada diafragma de hendidura de nefrocito. Luego, los investigadores utilizaron un microscopio electrónico de transmisión para observar más de cerca los cambios ultraestructurales, lo que reveló la aparición de estructuras tubulares únicas densas en electrones a las que llamaron «bastones de exoquiste».
«Por lo tanto, la formación de los bastoncillos de exoquistes se pueden usar como un nuevo biomarcador para enfermedades causadas por mutaciones genéticas en los genes de exoquistes», dijo el Dr. Han.
El hallazgo, si se replica, también tiene implicaciones clínicas importantes para los pacientes que son examinados para Enfermedades renales genéticas. «Nuestro estudio sugiere que las mutaciones en los ocho genes de exoquistes podrían conducir al síndrome nefrótico y, por lo tanto, deberían incluirse en el panel de secuenciación para enfermedades renales genéticas», dijo el Dr. Han.
Dr. Han y su equipo están utilizando actualmente su modelo de Drosophila para obtener información adicional sobre los mecanismos que regulan las proteínas del diafragma de hendidura y cómo su interrupción podría contribuir a la patogénesis de los podocitos que se observa en pacientes con enfermedad renal.
«Este es un hallazgo importante eso demuestra la importante misión del Center for Precision Disease Modeling de la University of Maryland School of Medicine», dijo el decano de la UMSOM E. Albert Reece, MD, Ph.D., MBA, quien también es vicepresidente ejecutivo de asuntos médicos, Universidad de Maryland, y el Profesor Distinguido John Z. y Akiko K. Bowers. «Estudios adicionales para comprender este mecanismo molecular podrían conducir a un nuevo enfoque terapéutico dirigido que eventualmente podría beneficiar a los pacientes con esta devastadora enfermedad renal».
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Mutación genética NUP160 vinculada al síndrome nefrótico resistente a esteroides Más información: Pei Wen et al. Los genes de exoquistes son esenciales para reciclar las proteínas de la membrana y mantener el diafragma de hendidura en los nefrocitos de Drosophila, Revista de la Sociedad Estadounidense de Nefrología (2020). DOI: 10.1681/ASN.2019060591 Información de la revista: Journal of the American Society of Nephrology
Proporcionado por la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland Cita: Los investigadores mapean el mecanismo para explicar papel de las mutaciones genéticas en la enfermedad renal (3 de abril de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-04-mechanism-role-gene-mutations-kidney.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.