Comprender cómo se mueve la proteína tau entre las neuronas permite comprender los tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas
Crédito: Dominio público
En la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas como la demencia frontotemporal, el Alzheimer y la encefalopatía traumática crónica, la proteína tau es una de las principales culpables. La tau, que se encuentra abundantemente en nuestras células cerebrales, normalmente juega en equipo: mantiene la estructura y la estabilidad dentro de las neuronas y ayuda con el transporte de nutrientes de una parte de la célula a otra.
Todo eso cambia cuando tau se despliega. Se vuelve pegajoso e insoluble, se agrega y forma marañas neurofibrilares dentro de las neuronas, interrumpiendo su función y finalmente matándolas. Peor aún, es probable que se necesiten relativamente pocas proteínas tau mal plegadas de una célula para convertir a sus vecinas en células cerebrales que funcionan mal y mueren.
«Esta forma anormal de tau comienza a propagarse de una célula a otra», dijo UC Santa. Barbara neurocientífico Kenneth S. Kosik. «Es una reminiscencia de un problema grave que se conoce en biología, llamado enfermedades priónicas, como la enfermedad de las vacas locas».
Es importante destacar que, a diferencia de las verdaderas enfermedades priónicas, que se transmiten por contacto con tejidos infectados o fluidos corporales, los priones -Las enfermedades similares a la demencia frontotemporal y otras tauopatías no son contagiosas, no se pueden transmitir de persona a persona o al entrar en contacto con tejido infectado. Sin embargo, la replicación es inquietantemente familiar: una proteína tau mal plegada sale de una célula y es absorbida por una célula vecina normal. Luego actúa como una plantilla en esa celda, explicó Kosik, que posteriormente produce tau mal plegada. Una y otra vez, las células producen y secretan la versión tóxica de tau hasta que se ven afectadas regiones enteras del cerebro, lo que con el tiempo privará a la persona de sus funciones cognitivas y físicas.
¿Qué pasa si la propagación se puede contener? Si se detecta lo suficientemente temprano, el control de la proliferación de tau patológica podría evitar que la enfermedad neurodegenerativa progrese y darle al paciente la oportunidad de llevar una vida normal. Pero para hacer eso, los científicos primero tienen que entender cómo se mueve la proteína.
En un artículo publicado en la revista Nature, Kosik y su equipo descubrieron uno de esos mecanismos por los cuales tau viaja de neurona a neurona. neurona. No solo arroja luz sobre la propagación de tau en enfermedades neurodegenerativas, ampliamente estudiada pero poco conocida, sino que sugiere una forma de controlar la propagación de tau patológica.
«El descubrimiento de un mecanismo por el cual tau transita de célula a célula proporciona una pista que abrirá un enfoque estructural profundo para el diseño de moléculas que pueden prevenir la propagación de tau», dijo Kosik, profesor Harriman de Investigación en Neurociencia en el Departamento de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo de la Universidad de California en Santa Bárbara. .
Resulta que el actor principal en este mecanismo de captación y diseminación es la lipoproteína de baja densidad llamada LRP1 (proteína 1 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad). Está ubicado en la membrana de las células cerebrales y está involucrado en varios procesos biológicos, entre ellos ayudar a la neurona a absorber el colesterol, que se usa como parte de la estructura celular.
LRP1, descubrieron los investigadores, toma tau en células vecinas después de que escapa de una célula al espacio extracelular. Uno de varios receptores de lipoproteínas de baja densidad, LRP1, fue seleccionado por proceso de eliminación: al inhibir sistemáticamente la expresión de cada uno de los miembros de esta familia a través de la tecnología CRISPRi y exponerlos a tau, los investigadores determinaron que el silenciamiento genético de LRP1 inhibió efectivamente absorción de tau.
«Esta proteína es interesante por derecho propio porque es un poco como un bote de basura extracelular», dijo Kosik. «No solo recoge tau; si hay otra basura por ahí, también la recoge».
Pero, ¿qué pasa con el reconocimiento de tau por parte de LRP1? Profundizando más, los científicos descubrieron que una porción del aminoácido lisina en la proteína tau actúa como una especie de apretón de manos secreto que abre las puertas a la neurona.
«Así que todas estas son pistas», dijo Kosik. .
Detener la propagación
«Dado que nuestro trabajo celular mostró que tau puede interactuar con el receptor LRP1 de la superficie celular y que esto causa la endocitosis de tau, nuestra hipótesis fue que si reducimos LRP1 expresión en los ratones, deberíamos reducir la capacidad de las neuronas vecinas para absorber tau», explicó la autora principal del estudio, la investigadora postdoctoral Jennifer Rauch.
Para respaldar sus estudios in vitro, los investigadores inyectaron tau en ratones , algunos de los cuales tenían sus genes LRP1 regulados a la baja por un ARN supresor de LRP1. Las proteínas tau se unieron mediante una pequeña cadena de aminoácidos a una proteína verde fluorescente para ayudar a los científicos a observar tau después de inyectarla.
«Tan pronto como esta construcción está en una célula, el conector de aminoácidos se corta, y la proteína fluorescente y la tau se separan», explicó Kosik. Lo que encontraron fue que en los animales con LRP1 normal, la tau tenía tendencia a propagarse; en los ratones con supresión de LRP1, la proteína permaneció en su lugar, lo que redujo en gran medida la probabilidad de que fuera absorbida y replicada por otras neuronas normales. «Esta es la primera vez que vemos la eliminación completa de la propagación de tau», dijo.
«Cuando reducimos la expresión de LRP1, vemos una reducción de la propagación de tau en los animales», dijo Rauch, quien ha trabajó anteriormente en el papel de los proteoglicanos de sulfato de heparán en la absorción de tau. Señaló un estudio reciente que incluyó a Kosik y a la estudiante de posgrado Juliana Acost-Uribe que describió a un paciente con una forma genética grave de Alzheimer de inicio temprano, pero se salvó de contraer la enfermedad debido a una segunda mutación que pareció prevenir la propagación de tau. El equipo está ansioso por saber cómo la segunda mutación de este paciente podría prevenir la propagación de tau posiblemente al interactuar con LRP1.
«A continuación», dijo Rauch, «nos estamos enfocando en tratar de descifrar la interfaz de tau-LRP1 interacción y entender si esto podría ser un objetivo apto para fármacos».
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Jugador inesperado en la regulación de los niveles de colesterol en sangre Más información: Jennifer N. Rauch et al, LRP1 es un regulador maestro de la captación y propagación de tau, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2156-5 Información de la revista: Nature
Proporcionado por la Universidad de California – Santa Bárbara Cita: Comprender cómo se mueve la proteína tau entre las neuronas produce información sobre tratamientos para enfermedades neurodegenerativas (2 de abril de 2020) recuperado el 31 de agosto de 2022 de https://medicalxpress.com/news/2020-04-protein-tau-neurons-yields-insight.html Este documento está sujeto a derechos de autor. Aparte de cualquier trato justo con fines de estudio o investigación privados, ninguna parte puede reproducirse sin el permiso por escrito. El contenido se proporciona únicamente con fines informativos.